[发明专利]一种咔唑醌类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用原位产生的苯炔和醌氨进行串联环化合成咔唑醌类化合物的制备方法，其中苯炔前体化合物和醌氨为反应原料，属于药物化学与有机合成领域。

背景技术

杂环醌骨架是天然产物、生物活性物质和设计药物分子中基本结构单元或重要组成部分。这一系列分子有着广泛的抗白血病、抗菌、抗原虫、抗肿瘤等药理活性。其中，咔唑醌生物碱类化合物在强心、抗结核、神经细胞保护等方面有着显著的生物活性。同时也是用于合成咔唑、咔唑醌、其他生物碱及众多天然产物的重要中间体，在医药、化工等领域具有广泛的用途，也是近些年来的热门研究领域。科研工作人员正在积极探索合成咔唑醌骨架结构的新方法。现在合成咔唑醌结构大多数采用过渡金属催化反应，同构建C-C、C-N键等方法制备咔唑醌结构骨架相比，用苯炔和醌氨化合物来制备咔唑醌骨架结构无需金属或酸碱参与催化、无需多步反应、反应条件温和、时间较短、产率高、适用范围广，更为实用和灵活。

1988年英国化学家Christopher J.Moody(J.CHEM.SOC.PERKIN TRANS.I 1988，235-240)报道了一种从吲哚-2-羧基化合物出发，经过缩合、水解、氧化、环化、去甲基化、氧化等多步反应得到咔唑醌的结构骨架。

2003年Hans-Joachim(Heterocycles2003,60,1049-1052)课题组报道了一种简短有效的用过渡金属钯催化芳香胺构建C-N、C-C键两步氧化环化来制备咔唑骨架结构。

2005年Dipakranjan Mal等(Synlett,2005(6):p.0994-0996.)报道了一种以呋喃吲哚酮为原料，与炔烃作用发生[4+2]环加成反应制备咔唑醌化合物。

2011年TominariChoshi、Satoshi Hibino等(Tetrahedron Letters 52(2011)3876–3878)报道了一种对双烯丙基吲哚进行串联关环和脱氢反应用于咔唑醌的合成，并将其方法应用于天然化合物的全合成中。

三年后TominariChoshi、Satoshi Hibino等人(Tetrahedron 70(2014)1805-1810)又报道了一种用钯催化的环化羰基化、脱保护基及氧化的一锅法合成制备咔唑醌的新方法。

以上所有这些方法不仅产率较低，反应路线较长，反应条件苛刻，而且所用催化剂价格昂贵，成本较高，应用的过渡金属类催化剂无法避免重金属离子的污染问题，因此仍然需要更多的研究技术以改善现有不足，降低生产成本，满足更多市场需求。

发明内容

本发明提供一种原位产生的苯炔和醌氨化合物经过串联环化反应来制备咔唑醌母核结构的方法，具体而言是以苯炔前体化合物和醌氨为原料，在氟源的作用下生成得到咔唑醌类化合物。

本发明通过对底物的扩展研究，提高了底物的适应性。并且，该方法可以用于复杂结构天然产物全合成中。

本发明所涉及的合成咔唑醌化合物，其反应方程式如下：

其中，R¹为氢原子、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、苯基，苯甲基，苯甲氧基、稠环结构；R²为氢原子、甲基、二甲基、甲氧基、二甲氧基、乙基、环丙基、苯基、稠环结构；R³为氢原子、烷基、叔丁氧羰基、对甲氧基苯甲基，使用本发明方法可以便捷高效的制备高纯度的咔唑醌类化合物。

更具体的说，本发明的方法是式(I)化合物的在氟源的作用下生成式(IV)的苯炔中间体，然后再与式(II)化合物反应生成式(III)化合物。

所述的技术方案实施操作包括以下：将反应底物醌氨化合物及氟源置于单颈圆底烧瓶中，干燥、氮气保护，加入适量溶剂溶解，准确量取苯炔前体化合物加入烧瓶中。烧瓶置于室温搅拌反应，用薄层色谱TLC检测至原料液中无原料时为反应结束。旋除反应体系中的溶剂，经重结晶或柱层析纯化，得到固体产物。

本发明中，反应温度选择20-70℃。

本发明中，所用氟源优选氟化铯、氟化钾、四正丁基铵二氟代三苯基硅酸盐，最优选四正丁基铵二氟代三苯基硅酸盐；氟源用量与底物的摩尔比优选为2:1-6:1，最优选2.5：1。

本发明中，所用溶剂为二氧六环、乙腈、四氢呋喃，其中优选四氢呋喃；溶剂使用量2mL/mmol。

本发明具有以下优点和有益效果：