[发明专利]一种4-卤素-7-氮杂吲哚及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及一种4-卤素-7-氮杂吲哚及其制备方法。

背景技术：

7-氮杂吲哚于吲哚和嘌呤的在结构上的相似性，可以作为这一类化合物的生物电子等排体，在7-氮杂吲哚的结构基础上对其进行改造，可以得到很多具有生物活性的分子。

7-氮杂吲哚本身就具有抑制多种蛋白酶的活性，在抗组胺以及抗多巴胺等方面展现出优异的药用价值，因此受到越来越多的研究关注。尤其是在4位卤素取代的7-氮杂吲哚，是性能优良的中间体，可用于合成具有抗肿瘤活性或资料免疫缺陷疾病的药物。

中国专利201210205860利用H₂O₂为氧化剂氧化7-氮杂吲哚，从而合成N-氧化-7-氮杂吲哚，这种氧化剂虽使制备成本大大降低。但是过氧化氢在操作过程中对环境条件的要求十分苛刻，有爆炸的危险，对于生产安全会造成重大隐患。因此，改进现有技术，使生产过程更加安全有效，同时又能提高产品的生产效率是一项十分有必要的研究。

发明内容：

本发明的目的是提供一种4-卤素-7-氮杂吲哚及其制备方法，该方法采用成本低的氧化剂，生产过程安全，对反应条件要求低，产率高，易于大规模工业化。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案如下：

一种4-卤素-7-氮杂吲哚的制备方法，包括以下步骤，以7-氮杂吲哚-3-羧酸为原料，首先与氧化剂反应将7位的氮氧化得到化合物b，第二步经过卤代反应得到4位卤素取代的化合物c，第三步通过水解反应脱出羧基得到目标产物。

上述反应过程具体包括以下步骤：

(1)将7-氮杂吲哚-3-羧酸与水混合，加入到反应釜中，添加钨酸钠，搅拌均匀后，滴加过碳酸钠，在常温常压下反应6小时，减压蒸发结晶得到化合物b；

(2)将步骤(1)得到的化合物b与乙醚混合，加入四甲基卤化铵，维持温度在60-75之间，反应60-90min后加入PX₃，继续反应30-45min后，减压蒸馏去除乙醚与PX₃，得到化合物c；

(3)将上一步反应得到的化合物c溶解于稀硫酸中，加热回流，反应4H后，冷却，调节pH在8-10之间，降低温度至0-5，目标产物结晶析出，过滤得4-卤素-7-氮杂吲哚；

作为上述技术方案的优选，所述X为卤族元素。

作为上述技术方案的优选，所述7-氮杂吲哚-3-羧酸摩尔数与水的体积比为3-5mol/L。

作为上述技术方案的优选，所述钨酸钠的质量与碳酸钠的质量与水的体积的用量比例为0.3∶0.5∶12，单位为g/ml。

作为上述技术方案的优选，其中所述化合物b摩尔数与乙醚的体积比为1-4mol/L。

作为上述技术方案的优选，其中所述四甲基卤化铵的摩尔数与化合物b的摩尔数比为3∶2。

作为上述技术方案的优选，其中所述PX₃的摩尔数与化合物b的摩尔数比为1∶2。

作为上述技术方案的优选，所述稀硫酸的浓度，以重量计，为25-40％。

本发明具有以下有益效果：

选用了7-氮杂吲哚-3-羧酸为原料，在卤代反应过程中防止发生3位取代反应，从而使产物纯度更高，后处理步骤更简单。选用了廉价易得的氧化剂，使生产成本大幅降低，同时也提高了产品的收率。该制备方法，收率高，操作安全，易于大规模的工业生产。

具体实施方式：

实施例1

将7-氮杂吲哚-3-羧酸与水混合，加入到反应釜中，添加钨酸钠，搅拌均匀后，滴加过碳酸钠，在常温常压下反应6小时，减压蒸发结晶得到的产物与乙醚混合，加入四甲基氯化铵，维持温度在65℃，反应60min后加入PCl₃，继续反应30min后，减压蒸馏去除乙醚与PCl₃，将得到的产物溶解于稀硫酸中，加热回流，反应4H后，冷却，调节pH在8-10之间，降低温度至5℃，目标产物结晶析出，过滤得4-氯-7-氮杂吲哚。收率为83.2％

实施例2