[发明专利]甲磺酸乐伐替尼药物杂质的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及原料药甲磺酸乐伐替尼生产过程中工艺杂质及其制备。特别涉及甲磺酸乐伐替尼工艺杂质及其制备方法。

背景技术

Lenvatinib由卫材公司研制并开发的，目前尚无标准的中文译名，因此本申请人在此将其音译为“乐伐替尼”。该药已于2015年2月获美国FDA批准，用于有局部地复发或转移，进展性，放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者的治疗，商品名LENVIMA。2015年3月，甲磺酸乐伐替尼被日本厚生省批准上市，成为治疗不可切除性甲状腺癌(包括分化型甲状腺癌、甲状腺髓样癌、未分化型甲状腺癌)的首个分子靶向治疗药物；2015年5月，被欧洲食品药品监督管理局批准上市。甲磺酸乐伐替尼是一种多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，具有新颖的结合模式，除抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体的激酶活性。LENVIMA是一种口服给药的分子靶向制剂。

根据卫材官方信息，在一项大型III期SELECT研究中，与安慰剂相比，lenvatinib显著延长了放射性碘难治性分化型甲状腺癌的无进展生存期(PFS：18.3个月vs 3.6个月)；同时，lenvatinib治疗组有显著更高比例的患者实现肿瘤体积缩小(65％vs 2％)。此外，在日本开展的另一项II期研究中，lenvatinib针对甲状腺髓样癌和未分化型甲状腺癌也表现出了很好的疗效和耐受性。

目前，卫材也正在评估lenvatinib用于其他类型肿瘤的治疗，包括肝癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌等，2015年7月，甲磺酸乐伐替尼(Lenvima)获得FDA突破性治疗药物资格，用于晚期和/或转移性肾细胞癌的可能适应症。

甲磺酸乐伐替尼的化学名称为：4-(3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺甲磺酸，结构式为：

现有技术披露了三种工艺杂质或降解杂质，它们在合成甲磺酸乐伐替尼的过程中获得，然而FDA官方审评报告中公布的一系列杂质和体内代谢产物中对上述三种杂质的结构均未被描述：

甲磺酸乐伐替尼的合成工艺路线在专利CN101024627中报道，该路线为：以4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺(SM1)和4-氨基-3-氯苯酚(SM2)为起始原料，在叔丁醇钾的作用下，在二甲基亚砜溶液中进行亲核取代反应得到中间体-1：4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺(LVTN-1)，中间体-1在N-甲基吡咯烷酮中，以吡啶作为碱，与氯甲酸苯酯缩合得到中间体-2：(4-((6-羧酸甲酰胺基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧)-2-氯苯基)氨基甲酸苯酯(LVIN-2)。中间体-2再经过与环丙胺的取代反应，得到中间体-3：4-(3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺(LVTN-3，乐伐替尼游离碱)。乐伐替尼游离碱在醋酸溶液中，与甲磺酸成盐、析晶，再通过乙醇打浆、转晶，制得甲磺酸乐伐替尼成品，

该路线是一条具有工业化生产价值的合成路线，关于这条生产路线的工艺杂质尚无报道。

发明内容

杂质研究是药品研发过程中的重要内容，杂质研究贯穿于药品研发的始终，直接影响到仿制药与原研药在质量和安全性方面是否与原研药一致。为了给甲磺酸乐伐替尼及含有甲磺酸乐伐替尼的制剂的质量研究提供有关物质对照品，提高甲磺酸乐伐替尼及含有甲磺酸乐伐替尼制剂的质量标准，为甲磺酸乐伐替尼制剂的安全用药及仿制药一致性评价提供重要的指导。本发明研究并合成了甲磺酸乐伐替尼生产路线中的新的工艺杂质，并对这几个杂质进行了结构确证。

专利CN101024627报道的甲磺酸乐伐替尼的制备工艺路线，会产生一系列的工艺杂质，也包括FDA官方审评报告中披露的部分杂质，本发明专利仅列出未报道的、新的工艺杂质，其化学名称及化学结构式见下表：

本发明专利中的三种杂质产生的机理如下：

杂质A：在甲磺酸乐伐替尼制备工艺的步骤2中，当中间体LVTN-2生成后，由于活性反应位点异氰酸苯酯的存在，与反应体系中尚未反应的中间体LVTN-1发生取代反应，生成杂质A，反应方程式如下：

杂质B：甲磺酸乐伐替尼制备工艺后两步用N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，该溶剂中含有少量的二甲胺，在第3步取代反应中和环丙胺形成竞争反应，生成杂质B，反应方程式如下：