[发明专利]一种替米沙坦铵盐晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种替米沙坦铵盐晶型及其制备方法。

背景技术

替米沙坦(Telmisartan，式I)是一种口服有效的非肽类血管紧缩素II型拮抗剂的抗高血压药。勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim)于1998年首次在美国以品牌品Micardis(美卡素)成功上市替米沙坦，用于1日1次口服治疗高血压，单独使用或与其它抗高血压药合用。

替米沙坦粗品具有溶解度低、长期稳定性差等缺点，而选择制成替米沙坦盐可有效解决溶出度及贮藏问题，现有专利提供大量制备替米沙坦盐型的晶型及工艺，然而工艺复杂，并不利于工业化的生产。

目前替米沙坦盐型专利大部分为无机盐型、天然氨基酸盐型，而有机碱型专利报道较少，其中WO2007/147889A2公开了一种替米沙坦铵盐制备方法，该专利选择氨水为有机碱，后处理过程采用冻干法析晶，对设备要求较高，操作繁琐，不利于实验室工艺重复及工业化大生产。

现有技术公开了替米沙坦铵盐的无定形。无定形物质的微观结构是分子或原子的无序结合。固体药物从内部结构质点排列状态可分为晶体与无定形体。晶体是固体药物内部结构中的质点(原子、离子、分子)在空间有规律的周期性排列。质点排列的周期性是指在一定方向上每隔一定距离就重复出现相同质点的排列。固体药物内部结构中质点无规则排列的固态物质为无定形体，或称非晶体。由于晶体具有自发地生长成为一个结晶多面体，即以平面作为与周围介质的分界面，因此晶体的外表具有整齐、规则的几何外形,无定形体则无此种特征。基于晶体和无定形的上述区别特征，使得替米沙坦铵盐无定形固体溶解度较大，吸收较快，但它是最大能量形式，有热力学不稳定性和转化为稳定形式——结晶型的趋势，它包含杂质较多，分子排列紊乱而化学稳定性差，故在药学应用上实际价值较少。本发明人在研究替米沙坦的盐型过程中，意外地发现替米沙坦铵盐新晶型，本发明铵盐新晶型相对于无定形药物晶型制备方法要求高、易聚合等缺点，具备理化性质稳定、颗粒均一、纯度高、制备方法简单等特点，其制备设备要求低，收率高，易于烘干，重现性好，更易于商业化大生产，具有很高的推广和应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种理化性质稳定、操作简便且适合工业化生产的替米沙坦铵盐新晶型及其制备方法.

本发明的第一方面，提供了一种替米沙坦铵盐晶型，所述的铵盐的差示扫描量热法(DSC)图如图1所示，在138.37℃左右有一吸收峰，该温度区域为铵盐转化阶段，而在214.49℃和270.26℃左右处吸收峰则为替米沙坦分解转化阶段。

替米沙坦铵盐的结构式如下(式II)，分子式为C₃₃H₃₃N₅O₂，分子量为531.26。

更优选地本发明提供的替米沙坦铵盐晶型的X射线粉末衍射图(图2)在3.9±0.2°、6.8±0.2°、7.6±0.2°、9.3±0.2°、13.2±0.2°、17.6±0.2°、19.6±0.2°、22.6±0.2°处有专属特征吸收峰。

更优选地本发明提供的替米沙坦铵盐晶型具有实质上如图2所述的X-射线粉末衍射图。

更优选地本发明提供的替米沙坦铵盐晶型具有实质上如图3的红外光谱图(傅里叶红外溴化钾压片法检测)。

另一方面本发明还提供一种制备该替米沙坦铵盐晶型的制备方法，步骤如下：将替米沙坦粗品溶于醇类溶剂中，加入适量氨水，搅拌至溶解，继续保温搅拌2～30小时，固体析出，降温至0～10℃，过滤，烘干，得替米沙坦铵盐。

所用搅拌设备选用本领域具有搅拌效果的替米沙坦结晶釜即可。

为实现本发明目的，作为优选的方案，其中：

所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，进一步优选为乙醇；

所述替米沙坦粗品质量与醇类溶剂体积比为1g：(1～20)ml；

所述替米沙坦粗品质量与氨水质量比为1g：(0.2～0.5)g；

所述保温温度为-10～50℃，进一步优选为10-30℃；

所述的替米沙坦溶解后保温搅拌时间为2～30小时，进一步优选为5-15小时；

所述的烘干温度为20～90℃，进一步优选为60℃。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的替米沙坦铵盐晶型的差示扫描量热图。

图2为本发明实施例1制备的替米沙坦铵盐晶型的X射线粉末衍射图。