[发明专利]3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈的制备方法

说明书

[技术领域]

本发明涉及一种3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈的制备方法。

[背景技术]

癌症是导致人类因疾病而死亡的重要因素，而癌症的种类包含很多，据统 计其为前世界主要死亡原因之一。癌症的发生由一系列复杂多重遗传及分子事 件，包含基因突变、染色体易位等因素引起。为了满足治疗疾病的需要，因此 抗癌药物的研发，尤其是在癌症治疗期间改变分子靶或靶向多重性一直是全世 界制药企业研究的重点领域。

经研究发现，化合物(10R)-7-胺基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-侧氧基 -10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(亚甲基)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂环十四 炔-3-甲腈是一种渐变性淋巴瘤激酶(ALK)及c-ros致癌基因I(ROSI)受体酪 氨酸激酶野生型及抗性突变体的强力巨环抑制剂，其化合物结构如下：

临床中该药物主要用于的癌症包括肺癌、骨癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或 眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、胃癌、食管癌、淋巴细胞性淋巴癌、 非小细胞肺癌、神经母细胞瘤等等

3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈是合成化合物化合物(10R)-7-胺基-12-氟 -2,10,16-三甲基-15-侧氧基-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(亚甲基)吡唑并 [4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂环十四炔-3-甲腈的重要中间体之一，其结构式如 下：

本发明将提供一种合成3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈的方法。

[发明内容]

本发的目的在于提供一种高效制备3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈的方法， 能够提高产物的收率及纯度，反应条件温和操作简单。

为了实现上述目的，提供一种3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈的制备方法， 包括以下步骤：

步骤1)将二乙基1H-吡唑-3,5-二羧酸溶于丙酮溶液，加入K₂CO₃，搅拌下 滴加碘甲烷，加热反应完全制得二乙基1-甲基-吡唑-3,5-二羧酸，

步骤2)将二乙基1-甲基-吡唑-3,5-二羧酸溶于甲醇溶液中，降温至0℃，滴 加KOH的甲醇溶液，升至室温，搅拌过夜，后处理制备得到3-(甲酯基)-1-甲基 -吡唑-5-羧酸，

步骤3)将3-(甲酯基)-1-甲基-吡唑-5-羧酸加入SOCl₂溶液中，加热搅拌至 反应液完全澄清，蒸干溶剂，再加入甲苯蒸干，得到酰氯，加入THF配制成溶 液；新制氨含量是3-(甲酯基)-1-甲基-吡唑-5-羧酸的7倍当量的氨气THF溶液， 滴加上述酰氯溶液，控温在0～5℃，搅拌8小时，过滤烘干制备得到甲基5-氨基 甲酰-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯，

步骤4)将甲基5-氨基甲酰-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯加入DCM溶液中，加入 三乙胺，室温下搅拌，缓慢滴加三氟乙酸酐，室温下搅拌反应完全，后处理得 到甲基5-氰基-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯，

步骤5)将甲基5-氰基-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯溶于THF溶液及甲醇中，再将 LiBH₄固体分批加入，加完后20～25℃下搅拌，反应完全，后处理制备得到3-(羟 甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈。

该制备方法还具有如下优化方案：

步骤2)中所述的KOH的甲醇溶液为3.0mol/L的KOH的甲醇溶液。

步骤3)中所述的SOCl2溶液浓度为3.74mol/L。

更优选地，所述1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮制备方法如下：

步骤1)：将二乙基1H-吡唑-3,5-二羧酸溶于丙酮溶液，加入K₂CO₃，搅拌 下滴加碘甲烷，加热至60℃反应过夜，TLC(PE/EA:10/1)监测反应完全，过 滤，滤饼用丙酮润洗，合并有机相，蒸干，用乙酸乙酯溶解，滤去不溶物，蒸 干得制得二乙基1-甲基-吡唑-3,5-二羧酸；