[发明专利]一种新的5-碘-2-苯基-1-甲基咪唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药用化学品的制备方法，具体地说，是一种5-碘-2-苯基-1-甲基咪唑 的制备方法。

背景技术

5-碘-2-苯基-1-甲基咪唑是一种重要的医药化工中间体，它能用于合成具有抗菌 活性的高功能化离子化合物，能合成具有光调制离子相互作用的分子，能合成 Phosphatidylinositol3-kinase(PI3K)抑制剂，能合成出模拟非血红素金属酶的模型，能 合成出抑制ATP敏感性钾离子通道在心脏肌肉和适于有价值的药物活性化合物，因此它是 一种重要的医药化工中间体。

一般合成5-碘-2-苯基-1-甲基咪唑的方法是用4-碘-2-苯基咪唑与甲基化试剂 （如碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯等）在碱性条件下反应直接生产4-碘和5-碘咪唑的混 合物，经过分离得到5-碘-2-苯基-1-甲基咪唑。路线如下：

由于位阻等原因，5-碘-2-苯基-1-甲基咪唑得到的量往往较低（4-碘：5-碘=5:3，5-碘 咪唑的产率以4-碘-1H咪唑开始算只有30%多点），如果只需要5-碘-2-苯基-1-甲基咪唑的 话，原料浪费就及其严重，所以找到一种高产率，易处理的方法就显得尤其重要。

发明内容

本方法先用较大的易离去基团苯基1H后得到4-碘-2-苯基-1-甲基咪唑（由于位阻 等原因，基本产率都在85%以上），简单处理后加甲基化试剂（如碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二 甲酯等）得到咪唑鎓盐，最后在酸性条件下脱去离去基团即可得到我们真正想要的5-碘-2- 苯基-1-甲基咪唑。（总产率能达到70%以上）

技术路线如下：

i).TsCl/KOH,THF/H₂O;ii).MeI(或Me₂SO₄),PhMe;iii).HAc/H₂O(1:1)Ts=对甲苯磺 酰基

虽然该路线多了两步反应，但是增加的两步反应产率基本可以定量进行，所以总体产 率比原路线提高了很多（以4-碘-2-苯基-1H咪唑开始算在70%以上）。

具体实施方式

下面是本发明的实施例，所述的实施例只是用来说明本发明，而不应当被视为是 对本发明的限制。

实施例14-碘-2-苯基-1-对甲苯磺酰基-1H-咪唑（4）

将4-碘咪唑溶于四氢呋喃中，加入氢化钾溶液，室温搅拌30分钟后，慢慢加入对甲苯磺 酰氯，加后升温至回流，4小时后至原料反应完全。停止反应后除去四氢呋喃，加入mL水后用 乙酸乙酯萃取（3*100mL），合并有机相，真空除去溶剂，重结晶即得4-碘-2-苯基-1-对甲苯 磺酰基-1H-咪唑，产率91%。

LC-MS:m/z=425(M+1).

¹HNMR(600MHz,DMSO-d₆):δ7.71(s,1H),7.44-7.47(m,1H),7.33-7.37(m,5H), 7.27(s,1H),7.13-7.14(m,2H),2.38(s,3H).

实施例24-碘-3-甲基-2-苯基-1-对甲苯磺酰基-1H-咪唑鎓碘盐（5）

将4-碘-2-苯基-1-对甲苯磺酰基-1H-咪唑置于甲苯中，加入1.5当量碘甲烷(或硫酸二 甲酯)，混合液回流3小时后除去甲苯，将得到的黄色泥装物质用石油醚（3*20mL）搅拌分散 以除去多余的碘甲烷，最后将黄色胶状物收集干燥，直接用于下步反应。

实施例35-碘-2-苯基-1-甲基咪唑（3）

将上步反应得到的黄色胶状物（g,50.0mmol）溶于200mL50%的乙酸水溶液中，回流过 夜。点板监控反应完全后停止反应，冷却至室温，过滤得到其悬浮物，用50%的乙酸水溶液洗 涤。固体干燥后溶于二氯甲烷中并用1N氢氧化钠溶液调pH至10-11。分离有机相并用二氯甲 烷（3*150mL）萃取水相。合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空除去溶剂得 到白色固体，产率(后两步总共)78%.

LC-MS:m/z=285(M+1)。

¹HNMR(600MHz,DMSO-d₆):δ7.55-7.56(m,2H),7.43-7.50(m,4H),3.72(s, 3H)。