[发明专利]一种改进的苯磺贝他斯汀的制备方法

说明书

本发明涉及一种改进的苯磺贝他斯汀的制备方法，包括如下步骤：第一步，将2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶与拆分剂反应，得到S‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶N‑乙酰基‑L‑苯丙氨酸盐，第二步，将S‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶N‑乙酰基‑L‑苯丙氨酸盐加酸萃取得S‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶，第三步，在乙腈中顺序进行S‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶与4‑溴代丁酸乙酯偶联反应，水解反应和成盐反应，得到苯磺贝他斯汀。本发明技术方案大大提高收率，缩短工艺时间，所得产品纯度高，安全稳定。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体地涉及采用化学拆分法和“一锅煮”法的改进的苯磺贝他斯汀的制备方法。

背景技术

贝他斯汀，化学名称(+)-4-[ [(S)-对氯-α-2-吡啶苄基]氧基]-1-哌啶丁酸，英文名称Bepotastine，英文化学名(+)-4-[[(S)p-Chloro-alpha-2-pyridylbenzyl]oxy]-1 -piperidine butyric acid，临床上贝他斯汀是以苯磺贝他斯汀作为活性成分上市销售的，苯磺贝他斯汀是日本Tanabe Seiyaku公司和日本Ube Industries公司联合开发的组胺H1受体拮抗剂，1998年首次在日本上市，临床上用于治疗过敏性鼻炎，结膜炎等，苯磺贝他斯汀的结构式如下：

贝他斯汀最早在专利JP1990025465中以一对对映异构体的外消旋体公开报道，后来研究发现S-构型的贝他斯汀比R构型药效高毒性小。目前公布的多条合成路线，大多收率偏低，成本高。

JP1998237070和JP2000198784报道了贝他斯汀的制备路线，该路线先拆分消旋体化合物得到4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶，然后再与溴丁酸乙酯进行缩合反应得到贝他斯汀乙酯，再水解后得到贝他斯汀化合物。

该路线由于需先制备结构复杂的中间体化合物，其制备方法复杂且成本高，严重限制了该方法的应用。

CN1242013A所公开的工艺路线为，采用拆分剂对2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶进行拆分得到S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶N-乙酰基-L-苯丙氨酸盐，然后通过与4-溴代丁酸乙酯反应得到S-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基甲氧基)哌啶子基]丁酸乙酯，再经水解和成盐反应得到苯磺酸贝他斯汀，其中，最后三步连续的耦合反应、水解反应和成盐反应分别采用不同的溶剂，分别需析晶干燥，整体工艺时间长，操作繁琐，收率也低。

期刊文献《中国医药工业杂志》，赵志全等，2006, 37(11), 726公开了新的工艺路线，该路线用(S)-[Ru(BINAP)C12]2(Net3)为手性催化剂，不对称氢化还原(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲酮（3），高收率、高光学纯度得到(S)-(+)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇（4），4与4-(4-溴哌啶-1-基)丁酸乙酯（5）缩合，产物再经水解、成盐得到苯磺贝他斯汀。

该反应路线特点是：使用了过量的NaH强碱，不可避免的发生了消旋和哌啶环的溴消除反应，致使缩合步骤收率低下。同时，使用了昂贵的手性钌催化剂，不适合工业化生产。

CN101679369A报道路线为使用4-氯丁酰氯（或4-溴丁酰氯）和（1R,2S,5R）-2-异丙基-5-甲基环己醇先反应成酯，使用该手性酯代替前面方法中的溴丁酸乙酯，与4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶进行碱性条件下的缩合反应，得到带有上述手性基团的贝他斯汀酯，再经过手性拆分和水解脱除手性酯保护基，得到绝对立体构型的贝他斯汀。由于引入了手性酯保护基，拆分的收率得到了较大的提高，但是该方法的原料4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶在合成时还是沿用了老方法，成醚工艺复杂，同时由于使用了昂贵的手性醇试剂，成本大幅增加，不利于工业化。

发明内容