[发明专利]制备他克莫司软膏的方法及他克莫司软膏

说明书

本发明公开了制备他克莫司软膏的方法及他克莫司软膏。所述制备他克莫司软膏的方法包括：将他克莫司与碳酸丙烯酯进行第一混合，得到第一溶液；将软膏基质原料进行第二混合及第一均质处理，并将所得到的第一均质处理产物进行冷却，以便得到第二溶液，其中，所述软膏基质原料包括液体石蜡、白蜂蜡、石蜡和白凡士林；以及将所述第一溶液与第二溶液进行混合及第二均质处理，以便得到所述他克莫司软膏。由此，利用本发明的方法得到的他克莫司软膏细腻、含量均匀度好、稳定性好、疗效好。

技术领域

本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及制备他克莫司软膏的方法及他克莫司软膏。

背景技术

特异性皮炎(Atopic Dermatitis，AD)是具有遗传倾向的一种过敏反应性皮肤病，具有慢性、复发性、瘙痒性、炎症性的特点。全世界儿童发病率约为10％～20％，成人发病率约为1％～3％，且发病率有逐年上升的趋势。AD因病情易反复发作且不易治愈，对患者身心健康和生活质量造成较大影响。

他克莫司软膏是从放线菌属中提取出来的一种大环内酯类抗生素，具有较强的免疫抑制特性，药物强度是环孢霉素A的10～100倍，是由日本安斯泰来开发，于1993年6月在日本首次上市，是全球首个获批准的非皮质激素类外用免疫调节剂。

然而，目前制备他克莫司软膏的方法仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提供一种操作简便、适于规模化生产的制备他克莫司软膏的方法，进一步地，利用该方法得到的他克莫司软膏细腻、含量均匀度好、稳定性好、疗效好。

需要说明的是，本发明是基于发明人的下列发现而完成的：

专利CN102885761A中提到先将药液分散于熔化的白凡士林中，由于作为药物溶剂和药物透皮促进剂的碳酸丙烯酯溶液的比重(1.2g/ml)较大，然而熔化的白凡士林溶液比重(0.8g/ml)较小，如果将比重高的碳酸丙烯酯溶液加入比重低的白凡士林中，则会观察到碳酸丙烯酯全部沉于底部，如此搅拌或均质难以获得粒径较小且分布均一的软膏。专利CN103271826A中提到将软膏基质分次加入药液中，工艺重现差，工序多，不利于工人生产合格的产品。CN91108796.6公开了一种他克莫司软膏的制备方法：将软膏基质在70～75℃下加热制得溶液，再加入溶有药物的碳酸丙烯酯溶液，然后用搅匀器快速搅拌使药物在软膏基质中分散均匀。但是此方法获得的他克莫司软膏粒径较大且不均匀，影响软膏的热力学和动力学稳定性，在长期贮存中含药液滴溶液聚集变大且分布不均匀，从而影响药物的透皮吸收，疗效变差。此外，若药液加入温度偏高(＞70℃)的基质中，会导致他克莫司软膏中产生较多杂质，且他克莫司碳酸丙烯酯溶液在基质中分散不均匀，粒径大小不一，这些工艺因素势必影响他克莫司软膏的动力学和热力学稳定性，因此这些工艺无法在大生产中生产出质量均一且稳定性良好的制剂。

为此，在本发明的第一方面，本发明提出了一种制备他克莫司软膏的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将他克莫司与碳酸丙烯酯进行第一混合，得到第一溶液；将软膏基质原料进行第二混合及第一均质处理，并将所得到的第一均质处理产物进行冷却，以便得到第二溶液，其中，所述软膏基质原料包括液体石蜡、白蜂蜡、石蜡和白凡士林；以及将所述第一溶液与第二溶液进行混合及第二均质处理，以便得到所述他克莫司软膏。

发明人经过大量实验优化得到上述最优制备过程。具体地，首先将药物他克莫司与碳酸丙烯酯进行混合，碳酸丙烯酯作为溶剂将他克莫司溶解，制备成澄清透明的含药溶液。发明人发现，由于碳酸丙烯酯的比重较大，将所有软膏基质原料制成第二溶液，能够有效地防止第一溶液加入含有部分软膏基质原料的溶液时出现碳酸丙烯酯沉降至溶液底部的现象。接着，将第一溶液与第二溶液混合，并进行均质处理，从而能够得到均匀细腻的他克莫司软膏，通过显微镜观察，混合物中形成了大小均匀的含药液滴(即第一溶液)。由此，根据本发明实施例的制备他克莫司软膏的方法操作简便、适于规模化生产，且所得到的他克莫司软膏细腻、含量均匀度好、稳定性好、疗效好。