[发明专利]含桦木酸的磷脂类似物、制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和治疗学领域，具体涉及含桦木酸的磷脂类似物、制备方法及其作为抗肿瘤药物的用途。

背景技术

桦木酸（Betulinic acid 简写BA）（又名白桦酸、白桦脂酸）为针状结晶，分子式：CR₃₀RHR₄₈RO₃，分子量456.71，分子结构式：

。

桦木酸属于羽扇豆烷型的五环三萜烯类化合物，桦木酸是一种基本无毒的抗肿瘤化合物，以桦木酸为先导化合物进行的半合成，获得了生物活性优异的衍生物。但是，桦木酸类衍生物水难溶性的问题，至今尚未解决，严重地阻碍着桦木酸类衍生物在临床中的推广应用。以下给出部分文献作为参考。

PCT/US2005/041043 2005.11.14

PCT/US2005/032363 2005.9.12

PCT/US2005/032460 2005.9.12

PCT/FI2007/050318 2007.6.1

PCT/AT2004/000045 2004.2.11

US5962527A 1999.10.5

US20020052352 2002.5.2

WO9629068A 1996.9.26

PCT/IN1999/000043 1999.9.9

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19 (2009) 4814-4817

Bioorganic & Medicinal Chemistry 17 (2009) 6241-6250

Bioorganic & Medicinal Chemistry 18 (2010) 4385-4396

Chemistry of Natural Compounds 6(2005) 692-700

Bioorganic & Medicinal Chemistry 13 (2005) 3447-3454。

磷脂的结构特点为一个磷酸基和一个季铵盐基组成的亲水性基团，以及由两个较长的烃基组成的疏水性基团。磷脂分子会在水中自然形成多层微囊，每层均为脂质的双分子层，微囊中央与各层之间被水相隔开，由于它的结构类似生物膜，容易通过细胞膜进入组织细胞。

通过化学键合作用使单脂肪酰甘油磷酸胆碱与桦木酸结合，形成桦木酸-磷脂复合物，通过自组装制成相应的脂质体药物传递系统。可以解决桦木酸难溶于水、难以被机体吸收的问题。

发明内容

本发明的一个目的是提供一类新型的抗肿瘤活性强、生物利用度显著提高的含桦木酸的磷脂类似物。

本发明的另一个目的是提供该类含桦木酸的磷脂类似物的制备方法。

本发明的再一个目的是提供该类含桦木酸的磷脂类似物作为抗肿瘤药物的应用。

为了实现上述目的，本发明提供的是具有式（1）的含桦木酸的磷脂类似物

(1)

其中，R₁选自、、。

本发明还提供了制备所述的含桦木酸的磷脂类似物的方法：桦木酸与丁二酸酐进行氧酰化反应后，再与相应的1-脂肪酰-Sn-丙三醇-3-磷酸胆碱的反应，制得相应的含桦木酸的磷脂类似物；所述的1-脂肪酰-Sn-丙三醇-3-磷酸胆碱选自1-硬脂酰-Sn-丙三醇-3-磷酸胆碱、1-油酰-Sn-丙三醇-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-Sn-丙三醇-3-磷酸胆碱。

本发明还涉及所述的含桦木酸的磷脂类似物在制备抗肿瘤药物中的应用。

体外活性筛选实验表明所述的含桦木酸的磷脂类似物具有明显的抗肿瘤作用及良好的剂量依赖关系。以人卵巢癌细胞系HXB1309H为受试细胞株，测定了桦木酸、含桦木酸的磷脂类似物的半数抑制浓度（IC50），结果见表1。

表1：桦木酸、含桦木酸的磷脂类似物对XB1309的的半数抑制浓度

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细描阐述：

具有式（1）的含桦木酸的磷脂类似物

(1)

其中，R₁选自、、