[发明专利]一种替格瑞洛的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种替格瑞洛的合成方法。

背景技术

替格瑞洛，英文名：Ticagrelor，属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，化学名 为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙基硫氧嘧 啶)-3H-[1,2,3]-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)环戊烷-1,2-二醇，化学式如下：

替格瑞洛是一种选择性的小分子抗凝血药，该药能可逆性地作用于血管平 滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有 明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的 症状。而因替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需在先期进行抗凝 治疗后再进行手术的病人尤为适用，是一种具有开发前景的抗凝血药物。

但现有的合成工艺中，使用的溶剂有乙二醇、甲苯、二甲基亚砜等有机溶 剂，会出现如下缺陷：1)乙二醇为溶剂会与原料发生反应产生特定的工艺杂质， 影响后续反应且不易除去，甚至影响最终产品的质量；2)在后面的环合反应和 对接反应中，使用甲苯为溶剂，对人身会产生危害，且对环保不友好；3)以上 各种溶剂的存在使得反应后处理上较为困难，其中甲苯的沸点较高，除去时对 设备的要求相对较高；4)反应及精制过程中涉及到溶剂种类较多，且有高沸点 溶剂，可能导致终产品的溶剂残留存在隐患。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种替格瑞洛的合成方法， 解决除杂难、对人体有害、后处理困难、成本高等问题。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种替格瑞洛的合成方法，其化学反应式为：

具体步骤如下：

(1)化合物Ⅰ与化合物Ⅱ在碱存在下发生偶联反应，然后经萃取、重结晶 得化合物Ⅲ；其中反应溶剂为水，化合物Ⅱ与水的重量比为1:3～7；所述碱为无 机碱中的一种；化合物Ⅱ与化合物Ⅰ的重量比为1～3:1；化合物Ⅱ与碱的重量比 为1:1～5；无机碱以水溶液的方式加入反应体系，无机碱水溶液的浓度为 1～3mol/L；反应温度为95～105℃，反应时间为20～24h；萃取试剂为乙酸乙酯； 重结晶试剂为正庚烷；

(2)化合物Ⅲ经重氮反应、萃取、洗涤得化合物Ⅳ；其中重氮化试剂为亚 硝酸盐，化合物Ⅲ与亚硝酸盐的摩尔比为1:1～5；反应溶剂为乙酸和水以体积比 为4:1的混合物，化合物Ⅲ与乙酸的摩尔比为5～10:1；反应温度为-5～10℃，反 应时间为2～3h；萃取试剂为乙酸乙酯、洗涤溶液为氢氧化钠饱和溶液；

(3)化合物Ⅳ在碱性条件下与化合物Ⅴ偶联，再经萃取、洗涤、浓缩得化 合物Ⅵ；其中反应溶剂为乙酸乙酯；所述碱为二异丙基乙胺、氢氧化钠、碳酸 氢钠或碳酸钠；化合物Ⅳ与碱的摩尔比为1：1～5；化合物Ⅳ与Ⅴ的摩尔比为 1:1～2；反应温度为5～30℃，反应时间为3～4h；萃取试剂为乙酸乙酯；洗涤溶剂 为碳酸氢钠饱和溶液；

(4)化合物Ⅵ在酸性条件下发生脱保护反应，再经萃取、重结晶得替格瑞 洛(Ⅶ)；反应溶剂为甲醇和水以体积比为4:1的混合物；所述酸为浓盐酸，化 合物Ⅵ与浓盐酸的重量比为1:1～4；反应温度为0～30℃，反应时间为5-6h；萃 取试剂为乙酸乙酯；重结晶试剂为正庚烷。

进一步地，步骤(1)中所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠。

进一步地，步骤(1)中反应温度为100℃。

进一步地，步骤(2)中反应温度为0℃。

进一步地，步骤(3)中所述碱为二异丙基乙胺。

进一步地，步骤(3)中反应温度为20℃。

进一步地，步骤(4)中反应温度为10℃。

本发明提供的一种替格瑞洛的合成方法，具有以下有益效果：

1)化合物Ⅰ与化合物Ⅱ反应生成化合物Ⅲ，现有技术中常选用乙二醇作为 溶剂，增加原料的溶解性，使反应进行彻底，但此物质沸点高，易与化合物Ⅰ 发生反应产生杂质，增加后处理难度，而本申请中以水作为溶剂，可避免与原 料发生反应产生杂质，降低了后处理难度，同时降低了成本，也不会对环境造 成不利影响。