[发明专利]脂质体A群链球菌疫苗

说明书

发明领域

本发明涉及由A群链球菌细菌导致的或者与A群链球菌细菌有关的疾病和病症的预防和治疗。更具体地，本发明涉及通过诱导粘膜免疫应答来治疗或预防由A群链球菌细菌导致的疾病和病症的脂质体疫苗。

发明背景

A群链球菌(GAS)主要感染人类的上呼吸道(URT)粘膜以及皮肤，导致广泛的疾病。感染可以导致中毒性休克综合征、坏死性筋膜炎以及肌炎。坏死性筋膜炎的发病率为十万分之一，致死率高达70％(1)。链球菌感染后的疾病-风湿热(RF)和风湿性心脏病(RHD)也受到高度关注。据估计，每年有1.56千万RHD的流行病例以及约40万死亡病例(2)。URT定殖后最常见的疾病是咽炎，并且RF和RHD与未治疗的原发性咽部感染密切相关(3)。GAS感染和相关的疾病在热带地区、发展中国家以及发达国家的土著群体中流行，导致每年50万死亡病例(4)，这突出表明对疫苗的迫切需求。

GAS疫苗候选物可以分为基于M蛋白和非M蛋白的疫苗(5)。细胞表面M蛋白是由3个主要结构域组成的卷曲螺旋蛋白，它是主要的毒力决定簇(6)。该蛋白由高变的氨基末端和用于流行病学分子分型(emm或M分型)的A-重复结构域、B-重复结构域和保守性C-重复结构域组成(6)。处于临床研究的主要的亚单位疫苗是基于氨基末端M蛋白的多价疫苗和保守性C-重复M蛋白肽疫苗(5)。基于其在诱导全身免疫方面的成功，这些GAS疫苗候选物已经进入临床试验(7)。已经证明，全身免疫通过全身部位的血清免疫球蛋白(Ig)在预防GAS播散到深层组织以及预防疾病中是有效的，但在预防粘膜部位的定殖由此预防人与人之间的传播方面是无效的(8)。因此，全身疫苗接种对于诱 导抗GAS的免疫不是最佳的途径。相比之下，经鼻给药的抗多种生物体的粘膜疫苗在诱导全身和粘膜隔室的抗原特异性免疫应答方面是有效的(9-11)。由于这种双层保护性免疫，粘膜疫苗接种对于抵抗全身性和粘膜GAS感染是理想的策略，其具有的预防粘膜定殖的益处还会抑制通过来自URT的飞沫和气溶胶的传播(7)。粘膜疫苗接种还具有经济上的优势，这是疫苗开发的一个重要的考量因素。由于通过鼻途径给予疫苗的便捷性，可以避免使用针具(7)。无痛递送有助于更好的患者依从性。

发明概述

本发明的目的是提供引发对A群链球菌细菌的粘膜免疫应答的免疫原性剂和递送系统。在广义上，本发明涉及借助还包含诸如白喉类毒素(DT)的载体蛋白的脂质囊泡，通过递送免疫原性蛋白、片段或变体，促进或诱发对A群链球菌细菌的粘膜免疫性。合适地，载体蛋白位于囊泡内空隙。

本发明的一方面提供了适于施用于哺乳动物的免疫原性剂，所述免疫原性剂包含免疫原性A群链球菌细菌蛋白、其片段、变体或衍生物，脂质囊泡和载体蛋白。

本发明的另一方面提供了包含前述方面的免疫原性剂的药物组合物。

优选地，药物组合物包含免疫原性剂以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

在实施方案中，药物组合不包含佐剂。

本发明的另一方面提供了根据前述方面的免疫原性剂在制备用于在哺乳动物中引发针对A群链球菌的免疫应答的药物中的用途。

本发明的另一方面提供了根据前述方面的免疫原性剂在制备用于使哺乳动物对A群链球菌免疫的药物中的用途。

本发明的另一方面提供了根据前述方面的免疫原性剂在制备用于治疗或预防哺乳动物中A群链球菌感染的药物中的用途。

本发明的另一方面提供了根据前述方面的免疫原性剂在制备用于 治疗或预防哺乳动物中由A群链球菌感染导致的或者与A群链球菌感染相关的疾病的药物中的用途。

在实施方案中，免疫原性剂可以在缺乏佐剂的情况下施用。

合适地，按照前述方面，免疫原性剂能够引发粘膜免疫应答。

典型地，粘膜免疫应答包括IgA保护。

在优选形式中，免疫原性剂经鼻内施用。

合适地，免疫原性蛋白、其片段或变体展示于脂质囊泡的表面上。合适地，载体蛋白位于囊泡中的囊泡内空隙。在优选的实施方案中，脂质囊泡是脂质体。

合适地，免疫原性蛋白片段或变体是脂质化的。在某些实施方案中，在免疫原性蛋白片段或变体的N-末端的赖氨酸(K)残基是脂质化的。在优选形式中，N-末端的赖氨酸(K)残基通过<和ε氨基团被脂质化。在一些实施方案中，每一脂质是C₁₆脂肪酸，诸如棕榈酸。优选地，N-末端的赖氨酸(K)残基位于免疫原性蛋白片段或变体的N-末端的间隔子氨基酸序列中。