[发明专利]一种糠酸莫米松晶型及其制备方法

说明书

一种糠酸莫米松新晶型，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.1°±0.1°、9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、15.0°±0.1°、16.4°±0.1°、16.7°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。

技术领域

本发明涉及一种甾体化合物的新晶型，特别涉及糠酸莫米松新晶型及其制备方法。属于制药技术领域。

背景技术

糠酸莫米松[9，21-二氯-11β，17-二羟基-16α-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20- 二酮17-(2-糠酸酯)]，是美国先灵开发的一种不含氟的新型糖皮质激素药物，具有抗炎、抗过敏等作用，可用于治疗皮肤疾病、鼻炎、哮喘和COPD，具有疗效高、不良反应少等优点。目前上市的产品有乳膏等外用制剂、鼻喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等。

目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要，一个原料药的不同多晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度，这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和 /或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，多晶型可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。目前，多篇文献报道了糠酸莫米松的多晶型，例如：文献(journal of pharmaceuticalsciences,Volume:94,Issue:5,Pages: 2496-2509,Journal,2005)报道了糠酸莫米松存在一水合物、无水晶型FORM1和无水晶型FORM2三种晶型，并公开了相应的XRD谱图。该文献通过热稳定考察发现无水晶型FORM1在加热条件下最稳定，糠酸莫米松一水合物加热至60℃开始脱水，在加热去水化的过程中会转变成亚稳态的无水晶型FORM2，继续加热，无水晶型FORM2转变成稳定的无水晶型FORM1，但是在较低温度以及高湿度环境中，一水合物晶型要比FORM1晶型稳定，因为FORM1在水中溶解度比一水合物要高。目前已经上市的糠酸莫米松混悬型鼻喷剂原研使用的是糠酸莫米松一水合物。根据原研公司的专利CN1059911的报道，按照专利 US4472393制备的糠酸莫米松无水晶型(经重复试验，发现其为无水晶型 FORM1)制备的含水的药用组合物不稳定，会转化成糠酸莫米松一水合物，因此糠酸莫米松无水晶型FORM1不适合制备含水的药用组合物。同时，文献(Acta Cryst.(2015).C71,1080–1084)，也报道了在由Apotex公司生产的，活性成分为糠酸莫米松无水物的糠酸莫米松鼻喷剂中发现了糠酸莫米松一水合物，并推测原因可能为原料不纯或在贮存过程中存在晶型转变。

文献(IP.com,10(3B),10-11,Journal,2010)公开了另外一种糠酸莫米松的新晶型，本发明称之为晶型III，晶型III的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝6.3°、7.4°、 7.8°、8.2°、9.3°、9.6°、9.8°、12.1°处有特征峰。但是，根据该文献公开的酸莫米松晶型III制备方法，重复其实验过程，未得到其报道的糠酸莫米松晶型III，却得到了糠酸莫米松无水晶型FORM1，具体见对照实施例1。

另外，专利CN1149222、CN1137899、US4472393、EP 0057401、 US005886200、文献(Journal of Medicinal Chemistry,Volume:30,Issue:9,Pages: 1581-8,Journal,1987,)、文献(Green Chemistry,Volume:15,Issue:1,Pages: 210-225,Journal,2013)、文献(tetrahedron,Volume:55,Issue:11,Pages:3355-3364, Journal,1999)等报道了糠酸莫米松的制备方法，通过重复试验，发现根据这些方法得到的均为糠酸莫米松无水晶型FORM1，具体如对照实施例1～10所示。