[发明专利]一种合成2-(4-氟苯基)噻吩的方法

说明书

本发明公开了一种合成2‑(4‑氟苯基)噻吩的方法，其包括以下步骤：1)4‑氟苯硼酸的制备：将作为物料1的4‑氟苯基溴化镁溶液和作为物料2的硼酸酯溶液分别预保温至反应温度后进行混合反应，之后再进行淬灭和后处理得到4‑氟苯硼酸；2)2‑(4‑氟苯基)噻吩的制备：将4‑氟苯硼酸和2‑溴噻吩、Pd催化剂加入有机溶剂中溶解，得到物料3，将物料3和作为物料4的无机碱水溶液分别进行预保温至反应温度后混合反应，然后进行后处理得到2‑(4‑氟苯基)噻吩。该方法操作工艺简单、生产周期短、条件温和、副反应少、收率高，所得产品纯度高。

技术领域

本发明涉及一种有机合成方法，特别涉及一种合成2-(4-氟苯基)噻吩的方法。

背景技术

卡格列净是一种治疗糖尿病的药物，其治疗Ⅱ型糖尿病的临床表现突出，结构式如下：

其中，2-(4-氟苯基)噻吩是合成卡格列净的重要中间体。2-(4-氟苯基)噻吩，分子式C₁₀H₇FS，分子量178.23，常温状态下为类白色粉末状固体，结构式如下：

在2-(4-氟苯基)噻吩的现有制备方法中，存在反应原料难以获得、反应条件苛刻、能耗大、成本高、收率低，纯化困难等缺陷。为克服上述工艺的缺点和不足，需要新的合成2-(4-氟苯基)噻吩的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成2-(4-氟苯基)噻吩的方法，其操作工艺简单、生产周期短、条件温和、副反应少、收率高，所得产品纯度高。

为实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

一种合成2-(4-氟苯基)噻吩的方法，包括以下步骤：

1)4-氟苯硼酸的制备：

将作为物料1的4-氟苯基溴化镁溶液和作为物料2的硼酸酯溶液分别预保温至反应温度后按照4-氟苯基溴化镁和硼酸酯的摩尔比为1:1.0～1:2.5的方式进行混合，在-10℃～20℃的条件下进行反应，之后再进行淬灭和后处理得到4-氟苯硼酸；

2)2-(4-氟苯基)噻吩的制备：

将4-氟苯硼酸和2-溴噻吩、Pd催化剂加入有机溶剂中溶解，得到物料3，其中：4-氟苯硼酸在有机溶剂中的摩尔浓度为0.5mol/L～2mol/L，4-氟苯硼酸与2-溴噻吩的摩尔比为1:1.0～1:1.5，4-氟苯硼酸与催化剂的摩尔比为1:0.005～1:0.1；将物料3和作为物料4的无机碱水溶液分别进行预保温至反应温度后按照4-氟苯硼酸与碱的摩尔比为1:1.0～1:3.0的方式进行混合，在50℃～80℃的条件下进行反应，然后进行后处理得到2-(4-氟苯基)噻吩。

其合成路线如下：

上述技术方案在另一种实施方式中，步骤1)中所述4-氟苯基溴化镁溶液和硼酸酯溶液中采用的溶剂均为醚类溶剂，可以为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃中的任意一种，优选2-甲基四氢呋喃。

上述技术方案在另一种实施方式中，步骤1)中所述4-氟苯基溴化镁溶液的摩尔浓度为0.2mol/L～0.8mol/L，优选为0.3mol/L；硼酸酯溶液的摩尔浓度为0.1mol/L～1.0mol/L。

上述技术方案在另一种实施方式中，步骤1)中所述硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三异丙酯中的任意一种，优选硼酸三甲酯；所述4-氟苯基溴化镁可通过4-氟溴苯与镁粉自制获得或购买获得。

上述技术方案在另一种实施方式中，步骤1)中进行所述淬灭的具体操作步骤为加入10％～37％的盐酸进行淬灭。