[发明专利]一种嵌段聚合物、含有其的药物载体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种嵌段聚合物、含有其的药物载体及其制备方法和应用。该嵌段聚合物采用开环聚合(ROP)以及可逆加成断裂转移(RAFT)或原子转移自由基(ATRP)聚合方法，得到共聚组分及分子量可控，分子量分布窄(分子量分布d<1.2)的共聚物。由所述聚合物制得的药物载体具有较好的缓释和肿瘤被动靶向作用。此类聚合物可以应用于抗肿瘤药物的靶向运输，具有高的靶向性和良好的生物相容性，是一种性能优良的抗肿瘤靶向药物载体。

技术领域

本发明涉及一种药物载体，具体涉及一种嵌段聚合物、含有其的药物载体及其制备方法和应用。

背景技术

癌症即恶性肿瘤，是由于人体细胞的正常增殖机制被破坏，导致细胞恶性增殖，人体代谢失衡，组织和器官的结构与功能受损，最终患者会因器官衰竭而死亡。而随着经济社会发展和人口的老龄化，癌症成为发达国家和发展中国家人体健康的头号杀手，其中乳腺癌、肺癌、直肠癌在发展中国家发病率最高。目前，对于癌症的预防与治疗主要通过早期的诊断和治疗，烟草控制，以及疫苗的使用(肝癌、宫颈癌)等，同时向大众不断普及癌症预防与控制知识也能很大程度的减轻癌症带来的经济与社会负担。

癌症目前的治疗方式主要是手术并配合放射治疗与化学治疗。在传统的癌症治疗中，药物治疗是主要的治疗方式之一，即化疗。化疗是通过对患者进行全身或者局部给药，实现对恶性增殖细胞的抑制并杀死肿瘤细胞。化疗药物的种类主要有烷化剂(卡氮芥、环磷酰胺)，抗代谢药物(吉西他滨、卡莫氟)，抗肿瘤抗生素(阿霉素、吡喃阿霉素)，抗肿瘤动植物成分药物(紫杉醇、羟基喜树碱)，抗肿瘤激素类药物(他莫昔芬、阿他美坦)及一些杂类如顺铂、乐沙定等。但是，传统抗癌药物的作用机理是根据肿瘤细胞恶性增殖、代谢旺盛的特性对其生长进行抑制并达到杀死癌细胞的目的，这一性质导致此类药物不仅抑制癌细胞增殖，对正常的组织细胞生长也会产生抑制作用。因此，针对这一问题，为了提高对癌细胞的抑制效果并降低对正常细胞的伤害，能够靶向作用的药物载体成为药剂学研究的一个热点。

靶向药物转运系统(Target Drug Delivery System，TDDS)包括作为药物载体的脂质体、乳剂、微囊和微球、纳米囊、或纳米球等，其功能是将药物靶向运输到作用部位并富集停留一段时间，从而实现药效的提升，降低药物的生物毒性。PEG-PLGA嵌段共聚物作为制备纳米粒子载体的原料应用前景广阔，但由于PEG主链上缺少易于功能化修饰的官能团，使得其作为药物载体的应用受到了一定限制。聚[N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺](PHPMA)作为水溶性高分子聚合物，生物毒性低且具有优良的生化性能和良好的可功能化性，通过自身的羟基反应或者与其他功能性单体共聚合的方法可以制备含有不同功能基团的聚合物；大分子量的PHPMA具有EPR(增强的渗透和滞留)效应，有利于其在肿瘤部位的聚集，可替代PEG作为聚合物材料的亲水嵌段。但是，由于目前PHPMA载体的制备普遍采用普通自由基聚合，制备所得的聚合物分子量不可控，且分子量分布很宽，会对载体的EPR效应以及药物的释放产生严重影响，进一步则会影响到药物对肿瘤的治疗效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种嵌段聚合物、含有其的药物载体及其制备方法和应用。

本发明提供一种嵌段聚合物，其聚合单体包括第一单体和第二单体，所述第一单体为交酯或内酯中的一种或多种，所述第二单体为(甲基)丙烯酸酯类化合物或(甲基)丙烯酰胺类化合物中的一种或多种，所述嵌段聚合物以R-OH作为引发剂引发第一单体开环聚合(ROP)，然后以所得的端基为R基团的聚合物作为大分子引发剂引发第二单体的进一步聚合而得；其中，R为具有可逆加成断裂转移(RAFT)或原子转移自由基(ATRP)聚合活性的基团。

根据本发明，所述R-OH为下述式(I)～式(III)所示化合物的一种：

其中，R₁为具有RAFT聚合活性的烷基二硫代酯基、芳基二硫代酯基、烷基三硫代碳酸酯基、芳基三硫代碳酸酯基、烷基磺酸酯基、芳基磺酸酯基、烷基二硫代氨基甲酸酯基或芳基二硫代氨基甲酸酯基；