[发明专利]达比加群酯中间体缩合物的精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种达比加群酯中间体缩合物的精制方法，属于药物提纯技术领域。

背景技术

达比加群酯(商品名为Pradaxa)由德国勃林格殷格翰公司于2008年4月在德国和英国率先上市。达比加群酯是直接凝血酶抑制剂。

US8399678B2提供了一种制备方法，在制备中间体缩合物(I)时，由对氨基苯甲脒二盐酸盐(II)和氯甲酸正己酯(III)反应，得到缩合物(I)油状物。加乙酸丁酯溶解，加盐酸成盐，循环蒸馏除水，加丙酮析晶，得缩合物盐酸盐(Ib)。缩合物(I)及缩合物盐酸盐(Ib)的合成反应方程式如下：

该专利中，缩合物油状物使用盐酸成盐，因为盐酸含水，需要除水，除水操作很繁琐；在精制过程中需要用到丙酮和乙酸丁酯，这两种混合溶剂，给工业化套用溶剂带来不便。同时，强酸和循环蒸馏除水时的高温环境容易对产物造成破坏。

发明内容

本发明的目的在于提供一种达比加群酯中间体缩合物的精制方法，其工艺简单，降低了杂质含量，提高了精制率，成本低，易于实现工业化。

本发明所述的达比加群酯中间体缩合物的精制方法，是向达比加群酯中间体缩合物中加入丙酮，再加入草酸二水合物，然后进行析晶、过滤和洗涤，得到达比加群酯中间体缩合物的草酸盐。

将达比加群酯中间体缩合物和丙酮的混合物加热至40～50℃溶解。

在20～30℃条件下加入草酸二水合物。

洗涤时所用溶剂为丙酮。

所述达比加群酯中间体缩合物与草酸二水合物的摩尔比为1:1.0～1.1。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明未使用盐酸作为成盐剂，避免了盐酸含水导致后期除水繁琐的问题，而使用廉价易得且不含水的草酸二水合物作为成盐剂，简化了精制工艺，析晶速度快，避免了高温和强酸环境对产品的破坏程度；在溶解达比加群酯中间体缩合物时使用丙酮，在析晶和洗涤时也只用到了丙酮，即在整个精制过程中，只需使用一种溶剂，利于工艺化套用溶剂，节能减排。本发明工艺简单，降低了杂质含量，提高了精制率，成本低，易于实现工业化。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但并不限制本发明的实施。

实施例1

(1)达比加群酯中间体缩合物油状物的制备：

向反应瓶中加入21.2g(0.10mol)对氨基苯甲脒二盐酸盐(II)、150ml二氯甲烷，控制温度20℃加80ml15％(0.12mol)氢氧化钠溶液，滴加16.5g(0.1mol)氯甲酸正己酯(III)，反应4h。分去水层，蒸去二氯甲烷得缩合物(I)的油状物26.4g。

(2)达比加群酯中间体缩合物油状物的精制：

向反应瓶中加入缩合物(I)的油状物(26.4g，0.10mol)，再加丙酮100ml，加热至45±2℃溶解。25±2℃加12.6g(0.10mol)草酸二水合物，析晶。过滤，用丙酮洗涤得缩合物的草酸盐(Ia)32.0g。收率为90％，目标产物的纯度为98.5％。

实施例2

(1)达比加群酯中间体缩合物油状物的制备方法同实施例1中的步骤(1)。

(2)达比加群酯中间体缩合物油状物的精制：

向反应瓶中加入缩合物(I)的油状物(52.8g，0.20mol)，再加丙酮220ml，加热至45±5℃溶解。25±3℃加25.2g(0.20mol)草酸二水合物，析晶。过滤，用丙酮洗涤得缩合物的草酸盐(Ia)67.5g。收率为95％，目标产物的纯度为99.2％。

实施例3

(1)达比加群酯中间体缩合物油状物的制备方法同实施例1中的步骤(1)。

(2)达比加群酯中间体缩合物油状物的精制：

向反应瓶中加入缩合物(I)的油状物(39.6g，0.15mol)，再加丙酮110ml，加热至45±5℃溶解。28±2℃加18.9g(0.15mol)草酸二水合物，析晶。过滤，用丙酮洗涤得缩合物的草酸盐(Ia)48.5g。收率为91％，目标产物的纯度为99.3％。

实施例4

(1)达比加群酯中间体缩合物油状物的制备方法同实施例1中的步骤(1)。

(2)达比加群酯中间体缩合物油状物的精制：

向反应瓶中加入缩合物(I)的油状物(26.4g，0.10mol)，再加丙酮130ml，加热至43±5℃溶解。22±2℃加12.6g(0.10mol)草酸二水合物，析晶。过滤，用丙酮洗涤得缩合物的草酸盐(Ia)32.7g。收率为92％，目标产物的纯度为98.9％。