[发明专利]一种温敏共聚物载药纳米颗粒的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于载药纳米颗粒的制备及应用领域，特别涉及一种温敏共聚物载药纳米颗粒的 制备方法。

背景技术

纳米载药系统，是指利用各种材料制备的直径范围在50～1000nm的纳米级系统，药物 被包埋或溶解于纳米系统内部，也可以被吸附或分散在纳米系统表面。研究证明，纳米载药 系统可以改变药物在体内分布、改善药物溶解速率，增强药物靶向性、缓释性、可控性、低 毒性及智能性等，使药物可更好地发挥治疗作用或诊断作用。

酮洛芬(ketoprofen)作为非甾体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs) 中的典型药物，临床上用于减轻或控制由炎症引起的症状和体征。长期以来，此类药物对胃 肠道较强的刺激性、溶血、体液中溶解性差、半衰期短等缺点，研究人员一直致力于高分子 载药的研究，希望攻克此类药物的局限性。

通过化学方法合成的大分子药物可以改善某些传统药物的不足，为攻克严重威胁人类健 康的疾病提供了新的可能。大分子药物与小分子药物相比，其持续性增加，活性提高，靶向 性更强，而毒性及副作用较小，进一步改善了治疗效果。这类药物近年来得到迅速发展。具 有两亲结构的聚合物在水中自发缔合，形成具有热力学、动力学稳定性、壳-核结构的胶束。 聚合物胶束不仅可以避免快速的肾排泄和网状内皮系统的捕获，而且可以被动扩散到具有较 高血管渗透性的肿瘤部位，因此引起各国学者的广泛关注。

温度响应材料聚(N-乙烯基己内酰胺)(PNVCL)具有相转变温度范围在30-40℃；较强 的配位能力和适宜的成膜性，良好的生物相容性，材料降解后无毒性的衍生物生成等优点正 成为载药材料领域的研究热点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种温敏共聚物载药纳米颗粒的制备方法，该方法利 用化学聚合法将药物与温敏聚合物聚合成新型载药温敏聚合物，并利用其温敏性自组装成纳 米颗粒。可以用于药物的缓释。

本发明的一种温敏共聚物载药纳米颗粒的制备方法，包括：

(1)将酮洛芬，醋酸乙烯酯，醋酸汞混合于烧瓶中，加入浓硫酸，并在77℃下回流3h， 冷却后加入无水醋酸钠中和硫酸，分离提纯，合成酮洛芬乙烯酯，并干燥收集。

(2)将上述酮洛芬乙烯酯在偶氮二异丁腈(AIBN)的作用下于70℃氮气保护下搅拌反应 6h聚合生成酮洛芬乙烯酯均聚物，并利用有机溶剂进行沉淀，并干燥收集；

(3)在偶氮二异丁腈(AIBN)的作用下将N-乙烯基己内酰胺至于烧瓶中，70℃氮气保 护下搅拌反应12h，聚合生成N-乙烯基己内酰胺均聚物，并利用有机溶剂进行沉淀，并干燥 收集；

(4)将上述酮洛芬乙烯酯与N-乙烯基己内酰胺置于70℃氮气保护下搅拌反应12h进 行聚合生成酮洛芬乙烯酯与N-乙烯基己内酰胺共聚物(Poly(KVE-co-NVCL))，并利用有机 溶剂进行沉淀，并干燥收集；

(5)将上述Poly(KVE-co-NVCL)溶解于丙酮中，转入到透析袋进行载药颗粒的自组装， 自组装完成后冻干保存，合成温敏共聚物载药纳米颗粒。

步骤(1)中酮洛芬与醋酸乙烯酯的摩尔比为1:1-1:5。

步骤(1)中的醋酸汞质量0.1g～3g，浓硫酸体积为0.1-0.25mL。

步骤(1)中无水醋酸钠的质量为0.1～2.0g，过量的醋酸乙烯酯的除杂方式为旋转蒸发， 提纯方式为硅胶层析柱(300～400目)。

步骤(1)中其粗产物用硅胶层析柱分离提纯，洗脱剂为乙酸乙酯，展开剂为体积比为 17:3:1的乙酸乙酯/甲醇/水，用I₂显色。

步骤(2)中所述的酮洛芬乙烯酯与AIBN的质量比为70:1-25:1，聚合反应结束后，沉 淀所用有机溶剂为甲醇。

步骤(3)中所述的N-乙烯基己内酰胺与AIBN的质量比为70:1-25:1，聚合反应结束后， 沉淀所用有机溶剂为乙醚。

步骤(4)中所述的酮洛芬乙烯酯与N-乙烯基己内酰胺摩尔比为1:0.5-1:4，聚合反应结束 后，沉淀所用有机溶剂为环己烷。

步骤(1)、(2)、(3)、(4)中所述的干燥方法为放入真空干燥箱中30～60℃恒温干燥24 ～48h。

步骤(5)中所述的自组装时间为24h，收集形成为冷冻干燥。

有益效果