[发明专利]3,4‑二氢嘧啶酮类衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体地讲，是涉及一种应用Biginelli反应制备3,4-二氢嘧啶酮类衍生物的方法。

技术背景

3,4-二氢嘧啶酮类衍生物具有与1,4-二氢嘧啶衍生物相似的药理活性，可用作钙拮抗剂、降压剂、抗癌剂等，并在抗微生物、抗病毒、抗癌、杀菌、杀霉等领域有广阔的应用。Biginelli反应是醛、脲与二羰基化合物生成3,4-二氢嘧啶酮的多组分反应。现有的通过Biginelli反应制备3,4-二氢嘧啶酮类衍生物可大致分为以下四大类。

第一类是以酸性物质为催化剂，例如浓盐酸、BF₃·Et₂O/CuCl、LaCl₃·7H₂O、InCl₃、苯丙酮酸、BiCl₃、Cu(OTf)₂、TMSCl、TMSI、LiClO₄、LiBr、InBr₃、FeCl₃·6H₂O等。以FeCl₃·6H₂O作为催化剂为例，合成路线如下：

反应需要60％当量的FeCl₃·6H₂O和三滴浓盐酸为催化剂，无水乙醇为溶剂，回流反应4h。反应结束后冷却至室温，倒入冰水中，抽滤，依次用冰水、40％乙醇-水溶液洗涤，无水乙醇重结晶得到目标化合物。此法目标化合物收率低，对环境不友好，具有较大的局限性。

第二类是固相条件下的Biginelli反应。固相有机合成是先把反应物衔接到一个固相载体(通常是官能团化的高分子材料)上，然后在非均相条件下进行反应。该法具有高选择性、高产率、工艺过程简单等优点。例如将γ-氨基丁酸衍生的尿素支载于Wang树脂上，在55℃下，用THF作溶剂，聚合物附着的尿素与过量的β-酮酸酯和芳香醛在催化剂HCl催化下能产生稳定的DHPMs。然后，用50％的三氟乙酸(TFA)使产物从树脂上脱离下来，即可高产率高纯度的制得3,4-二氢嘧啶酮类衍生物。合成路线如下：

此类反应虽然工艺简单，但需要减小负载物的颗粒尺寸，生产成本较高；过程中需要使用到大量的溶剂和酸。对环境危害很大。

第三类是微波促进下的Biginelli反应。微波可以加快反应速率，具有环保、高效等特点。例如在微波条件下，以硝酸铋为催化剂，将醛、尿素和二羰基化合物混合，4-5min内即获得产物，合成路线如下：

这种方法虽然反应快，但副反应较多，选择性不高。

第四类是以离子液体作为催化剂来催化Biginelli反应。离子液体具有较好的热稳定性、蒸汽压低、对有机和无机化合物具有良好的溶解性及易于产物分离回收等优点被广泛应用于各类有机合成反应。以[cmmim][BF₄]和[bmim][BF₄](2:1)混合催化剂为例，30℃芳香醛、乙酰乙酸乙酯及尿素或硫脲经超声辐射30-70min，反应结束后加入碎冰，分出析出的固体，再重结晶得到3,4-二氢嘧啶酮类衍生物的纯产品，合成路线如下：

此种方法产率较低，合成离子液体工艺复杂且成本高。

发明内容

为克服现有技术存在的生产成本高、污染严重、使用有毒的溶剂或催化剂、产率低选择性差等不足，本发明提供一种3,4-二氢嘧啶酮类衍生物的合成方法，是(C₅H₆N₄O)(C₅H₅N₄O)₃(C₅H₄N₄O)[Bi₂Cl₁₁]Cl₂催化的Biginelli反应，操作简单，催化剂活性高且可以多次回收重复使用，目标化合物产率高，工业生产前景广阔。

为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：