[发明专利]S（+）氨己烯酸酯衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及S（+）氨己烯酸酯衍生物及其制备方法和用途，属于有机化合物合成及 医药应用技术领域。

背景技术

在药物开发中，药物递送和/或生物利用度问题的一种解决方案是将已知药物转 化为前体药物。通常，在前体药物中，极性官能团（例如羧酸、氨基、羟基等）被前体部分屏 蔽，后者在生理条件下是不稳定的。因此，前体药物通常被转运穿过疏水性生物屏障，例如 膜，通常具备比母体药物更优越的物理化学性质。

药理学上有效的前体药物是无毒性的，优选选择性裂解在药物作用部位。理想情 况下，迅速而定量地发生前体部分的裂解，伴有无毒性副产物的生成（也就是水解的前体部 分）。

酰氧基烃氧基羰基官能团是可以用于调控药物物理化学性质的前体部分，通常， 在与母体药物比较时，药物的1-（酰氧基）-烃基衍生物具备优越的生物利用度，更少地刺激 局部与胃粘膜，通常更易穿透这类膜。

氨已烯酸（Vigabatrin，（RS）4-氨基-5-己烯酸），商品名为：Sabril。1974年作为 γ—氨基丁酸转氨酶（GABA-T）)的抑制剂被首次合成，经过10余年的临床观察表明其对多 种顽固性癫痛有效。1989年在英国正式投入市场，现已在欧洲、日本、美国广泛使用。其结构 类似于γ—氨基丁酸（GABA），是GABA主要降解酶GABA介质酶的抑制药，它可使脑脊液GABA 水平提高。本品具有安全、有效和容易应用的特点，对所有类型的癫痫发作均有效，对部分 发作效果更好。其结构式如下：

GABA通过与特定的膜蛋白（即GABAA受体）结合而调节神经元的兴奋性，从而导致离子 通道开放。氯化物离子进入并通过离子通道导致受体细胞的超极化，从而防止将神经脉冲 传递到其它细胞。已在癫痫发作、运动疾病（如多发性硬化、动作性震颤、迟发性运动障碍）、 恐慌、焦虑、抑郁、酒精中毒和躁狂行为的个体中观察到低水平的GABA。

关于多种常见病症和/或常见医学疾病的低GABA水平的提示激发了对具有优于 GABA的药学性能（例如透过血脑屏障的能力）的GABA类似物制备的浓厚兴趣。因此，已在本 领域中合成了多种具有重要的药学性能的GABA类似物，比如普瑞巴林等等。

许多GABA类似物的一个重要问题是γ—氨基与羧基官能团发生分子内反应形成 γ—内酰胺，例如以下的氨己烯酸。由于形成了γ—内酰胺的毒性，它的形成给氨己烯酸制 剂带来严重的困难。例如氨己烯酸的毒性（LD50，小鼠腹腔注射)大于2500mg/kg，而对应的 内酰胺（2）的毒性(LD50，小鼠腹腔注射)为90mg/kg。因此，由于安全的原因，必须使在GABA 类似物的合成和/或GABA类似物或GABA类似物的组合物的制剂和/或储存过程中副产物如 内酰胺的形成最小化（特别是在氨己烯酸的情况下）

持续释放制剂是快速的系统清除率的一个常规解决方案，它对于本领域技术人员来说 是已知的（例如参见“Remington'sPharmaceuticalSciences，”PhiladelphiaCollege ofPharmacyandScience,17THEdition，1985）。渗透递送系统也是已知的药物持续递送 的方法（例知参见Verma等人，DrugDev.Ind.Pharm，2000，26：695～708）。许多GABA类似 物、包括氨己烯酸和普瑞巴林不通过大肠吸收。相反，这些化合物一般在小肠中被大的中性 氨基酸转运剂（LNAA）吸收（Jezyk等人，Pharm.RES，1999，16，519～526)。常规剂型的通过 胃肠道的近端吸收区域的快速通道阻碍了将持续释放技术成功地应用于许多GABA类似物。

因此，非常需要有效的GABA类似物的持续释放方案，以将由于这些化合物的快速 系统清除率而导致的服药频率的增加最小化。还需要基本上纯的并在制剂或储存过程中不 自发地内酰胺化的纯GABA类似物，（特别是氨己烯酸和普瑞巴林类似物）。

发明内容

如上所述，为提供一种口服有效的GABA类似物的持续释放的全新的S（+）氨己烯酸 酯衍生物及其制备方法和应用，本发明人对此进行了深入的研究，在付出大量创造性劳动 后，从而完成了本发明。

具体而言，第一方面，本发明涉及式（Ⅰ）所示的S（+）氨己烯酸酯衍生物：