[发明专利]一种10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃酮衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种抗丙肝药物维帕他韦中间体10,11‑二氢‑5H‑苯并[d]萘并[2,3‑b]吡喃酮衍生物,即9‑溴‑3‑(2‑溴乙酰基)‑10,11‑二氢‑5H‑苯并[d]萘并[2,3‑b]吡喃‑8(9H)‑酮(V)的制备方法。具体为以7‑((2‑溴‑5‑氯苯基)氧代)‑3,4‑二氢萘酚‑1(2H)‑酮为原料，在配体及碱的作用下，偶联关环合成3‑氯‑10,11‑二氢‑5H‑苯并[d]萘并[2,3‑b]吡喃‑8(9H)‑酮，再用氰化钠对氯进行取代形成的氰化物在碱作用下形成有机酸，有机酸通过甲基锂试剂，得到3‑乙酰基‑10,11‑二氢‑5H‑苯并[d]萘并[2,3‑b]吡喃‑8(9H)‑酮，再通过二步溴代反应，得到该抗丙肝药物维帕他韦中间体，本发明提供了一个抗丙肝药物维帕他韦中间体全新的合成路线；反应步骤容易控制，能够实现稳定的工业化生产制备。

技术领域

本发明涉及抗丙肝药物的合成领域，具体为一种抗丙肝药物维帕他韦中间体10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃酮衍生物,即9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮(V)的制备方法。

背景技术

吉利德公司公布了其抗丙肝的新药维帕他韦(GS5816)联用索非布韦治疗代偿失调性肝硬化患者的HCV感染的临床三期结果。研究表明，索非布韦–维帕他韦连用治疗可以达到很高治疗病毒效果，有专家评论道：“丙型肝炎的抗病毒药物索非布韦–维帕他韦，开启了丙肝治疗的新纪元”。

9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮是合成维帕他韦(GS5816)的关键中间体。

目前已报道的制备9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮(V)的方法主要有：

方法一：WO2014100500A1。专利中作者在新戊酸钯催化下，通过配体三(4-氟苯基)磷化氢作用，偶联关环形成3-氯-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮。之后在醋 酸钯催化下，Sphos配体作用下，用乙烯三氟硼酸钾在氯的位置取代形成烯键，在烯键位置通过NBS上溴，并用二氧化锰氧化成羰基，最后用三溴化吡啶在另一酮的a位置上溴得到9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮。该方法两次用到价格较为昂贵的钯催化剂，同时两次所用配体价格也不菲。同时，此两步反应收率均不高，不适合放大工业化生产。

方法二：专利WO2013075029A1。专利中作者同样在新戊酸钯催化下，通过配体三(4-氟苯基)磷化氢作用，偶联关环形成3-氯-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮。之后，在双(乙腈)氯化钯(II)催化，配体2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯作用下，运用三甲基乙炔基硅与底物中的氯的位置形成三甲基乙炔基硅。

为了解决工业化生产成本低，又避开专利保护。我们对化合物的合成步骤进一步的研究，找到一个适用于工业化生产的路线，为国内外仿制药企业提供一个全新的合成方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种抗丙肝药物中间体9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮(V)的适用于工业化生产的合成方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：一种抗丙肝药物维帕他韦中间 体10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃酮衍生物的制备方法，包括：

具体包括以下步骤：