[发明专利]2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸轴手性对映体的晶型IV

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及药物Lesinurad(即2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸)的轴手性对映体的晶型，特别涉及S构型对映体的晶型IV及其在医药领域中的应用。

背景技术

Ardea Biosciences公司研发了一种新型URAT1抑制剂lesinurad，其结构如式I所示，化学名：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸、或者2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸，CAS：878672-00-5。lesinurad是一种促尿排泄口服药，通过抑制肾近曲小管的尿酸转运子URAT1而治疗有高尿酸血症的痛风患者。

中国专利申请201510918016.5公开了如式II和式III所示的lesinurad轴手性对映异构体：

两种轴手性对映异构体存在显著的活性差异，该专利申请中公开的R或者S构型对映体均以无定形形式存在。在研究过程中，本发明人发现无定形形式存在的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸轴手性对映体在稳定性方面存在缺陷，比如热力学不 稳定、流动性差、吸湿性强等问题，这给药物的制备及储存带来一定困难。因此，急需开发具有稳定性的晶型作为药物晶型形态。

发明内容

为了克服无定形R-和S-构型lesinurad轴手性对映体的上述缺陷，本发明对于它们的晶型进行了研究，开发出一种稳定性好的S构型对映体的晶型IV。

因此，本发明的一个目的在于提供式III所示S构型lesinurad轴手性对映体的晶型IV。

本发明的另一个目的在于提供上述晶型IV的制备方法。

本发明的又一个目的在于提供上述晶型IV在制备用于治疗组织尿酸水平异常病症的药物中的用途。

本发明的再一个目的在于提供一种包含上述晶型IV作为活性成分的药物组合物。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案。

1.式III所示的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的S构型轴手性对映体的晶型IV：

其使用CuKα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱至少在6.61°±0.2°、7.56°±0.2°、12.74°±0.2°、13.06°±0.2°、15.84°±0.2°和18.22°±0.2°处存在衍射峰。

2.上述1项的晶型IV，其中，还至少在2θ值为9.08°±0.2°、14.40°±0.2°、15.18°±0.2°、18.74°±0.2°、19.90°±0.2°、21.12°±0.2°、21.74°±0.2°、24.36°±0.2°和25.62°±0.2°处存在衍射峰。

3.优选地，上述1项的晶型IV具有与图1中所示X射线粉末衍射图实质相同的X射线粉末衍射图。非限制性地、并且优选地，上述1项的晶型IV，其至少在2θ值为6.61°±0.1°、7.56°±0.1°、12.74°±0.1°、13.06°±0.1°、15.84°±0.1°和18.22°±0.1°处存在衍射峰。

4.优选地，上述1或3项的晶型IV，其中，还至少在2θ值为9.08°±0.1°、14.40°±0.1°、15.18°±0.1°、18.74°±0.1°、19.90°±0.1°、21.12°±0.1°、21.74°±0.1°、24.36°±0.1°和25.62°±0.1° 处存在衍射峰。

5.进一步地，上述1项的晶型IV，其中，由差示扫描量热法(DSC)测得的熔点峰顶值为48.3℃。DSC图如图2所示，该吸热峰由水分的脱去而引起。

6.进一步地，上述1项的晶型IV，其中，其热重分析(TGA)图如图3所示，热重分析显示，在室温至100℃范围内有4.3％的失重，由脱去水分所致。

7.一种制备上述1-6项的晶型IV的方法，包括如下步骤：将无定形的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的S构型轴手性对映体加入有机溶剂和水以体积比为1：1～2：1的混合溶剂中，于30～70℃、优选35～60℃、更优选40～50℃加热溶解，制成饱和溶液，降温、优选降温至0～20℃，析出晶体，即得晶型IV。