[发明专利]一种三嗪化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种三嗪化合物及其制备方法，以及其在制备治疗中枢神经系统疾病的药物中的应用。

背景技术

老年痴呆症，又名阿尔茨海默症，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。很多研究明确表明AD患者脑中乙酰胆碱缺乏、烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)表达减少是常见的现象。

根据文献报道，α7烟碱型乙酰胆碱受体正向变构调节剂(PAM)都有增加学习记忆的作用，实验表明缺乏α7nAChR亚基的小鼠与含有α7nAChR亚基小鼠的对照组相比，在水迷宫实验中学习记忆能力降低。α7尼古丁乙酰胆碱受体正向变构调节剂(nAChRPAMs)作用方式不同于激动剂，不易产生脱敏现象，潜在的毒副作用也会大大下降。通过调控α7尼古丁乙酰胆碱受体这一通路，有望发现一种新型疗法，用于治疗一系列中枢神经系统疾病如阿尔兹海默症和帕金森症等。

三嗪化合物是一种重要的含氮化合物，具有广泛的生物活性，包括抗菌、杀虫、抗肿瘤、除草等。因此，制备新颖的三嗪化合物具有重要的理论意义和实用价值。

发明内容

本发明提供了一种三嗪化合物，该化合物具有如化学式(I)所示的结构：

其中，R₁选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、含卤素的C1-C4烷基或含卤素的C1-C4烷氧基，n＝1-2；R₂选自C1-C6烷基、苄基、苯基、吡啶、苯并噻唑、被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷酰胺基和羟基中的一个或多个取代的苯基；R₃选自卤素、肼、C1-C4烷酰肼基、芳酰肼基、苯并噻唑基硫基、苯硫基、苄硫基、被卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中的一个或多个取代的苯硫基。

本发明还提供了化学式(I)所示的三嗪化合物的制备方法，该方法包括：

(1)将2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪与苯胺反应，或与被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、含卤素的C1-C4烷基和含卤素的C1-C4烷氧基中的一个或多个取代的苯胺反应，生成化合II；

(2)将化合物II与C1-C6硫醇、苄硫醇、苯硫酚、巯基吡啶或巯基苯并噻唑反应，或与被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷酰胺基和羟基中的一个或多个取代的苯硫酚反应，生成化合物IV或V中的任意一个或两个化合物，化合物IV和V均为部分式(I)所示的化合物；

(3)将2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪与C1-C6硫醇、苄硫醇、苯硫酚、巯基吡啶或巯基苯并噻唑反应，或与被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷酰胺基和羟基中的一个或多个取代的苯硫酚反应，生成化合物III；

(4)将化合物III与苯胺反应，或与被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、含卤素的C1-C4烷基和含卤素的C1-C4烷氧基中的一个或多个取代的苯胺反应，生成化合物IV，为部分式I所示的化合物；

(5)将化合物IV与水合肼反应，生成化合物VI，为部分式(I)所示的化合物；

(6)将化合物VI与C1-C4烷酰氯反应，或与芳酰氯反应，生成化合物VII，为部分式(I)所示的化合物。

具体地，对于不同的式(I)化合物，其制备方法可以为以下三种合成路线中的一种。

合成路线一：

合成路线二：

合成路线三：

本发明还提供了化学式(I)所示的三嗪化合物在制备治疗中枢神经系统疾病的药物中的应用。

本发明提供的三嗪化合物具有一定的α7nAChR正向变构调节剂的活性，EC₅₀值为1～100μM，且活性-浓度量效关系明显，为新药筛选和开发奠定了基础。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

实施例1：制备4-氯-N-苯基-6-(4-甲基苯硫基)-1,3,5-三嗪-2-胺(编号：PG-B-00)

1、合成4,6-二氯-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺(Ab1)