[发明专利]化合物的无定型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供选择性抗胆碱能药——3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷无定型及其制备方法。

背景技术

3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷为选择性抗胆碱能药，对M受体有明显的选择性(对M2受体无明显作用)。其通过拮抗迷走神经释放的递质乙酰胆碱而抑制迷走神经的反射。药效学试验表明：3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷具有明显的抗过敏、抗炎、止痒作用，还能降低毛细血管通透性。3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷能抑制致敏小鼠抗原攻击引起的气道炎症、气道重塑和气道高反应，其作用机制与调节Th1/Th2细胞的平衡、减少细胞因子和嗜酸性粒细胞趋化因子表达有关。

3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷是一种季铵盐，它穿过鼻粘膜、胃肠道和血脑屏障的能力极小，导致全身性抗胆碱能作用很低(包括精神、眼睛、心血管和胃肠道作用)。药理毒理研究结果表明：3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷毒性很低，临床推荐使用剂量范围内的安全系数较大。

I、II和III期临床试验结果表明：3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷在90μg/喷，每天4次，每次每侧鼻孔各1喷的剂量下可以有效预防及治疗持续性变应性鼻炎及感冒后鼻炎引起的流涕、鼻痒、喷嚏和鼻塞症状。各项研究显示受试者对于3-[(2- 环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的耐受性较好，不良反应发生率低、程度轻。

上述研究结果表明：3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷用于预防及治疗持续性变应性鼻炎及感冒后鼻炎引起的流涕、鼻痒、喷嚏和鼻塞症状，安全有效，质量可控。

到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷无定型及其制备。

发明概述

本发明涉及图1所示的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷无定型及其制备方法和用途。

图1所示化合物无定型混XRPD特征峰为弥散峰

其制备方法为：将3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷原料药放置于铝制样盘中，缓慢加热至250℃，立即取出并放置于冰浴中，至样品冷却后，即得。

附图说明

图1是3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的结构式。

图2是3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷无定型的XRPD图示。

图3是3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷无定型DSC图。

图4是3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷无定型的显微镜图，在200倍显微镜下的图像显示，该晶型固体为不规则晶体。

具体实施方式

本发明获得的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮 杂双环[2,2,2]辛烷的无定型，在固态和溶液状态下稳定性高。因而使得3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。