[发明专利]一类PUMA抑制剂及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类PUMA抑制剂及其制备方法和用途。所述PUMA抑制剂为下述式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。其中，各取代基的定义如说明书中所述。本发明的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐能够靶向PUMA蛋白，具有良好的理化性质、很好的抗细胞凋亡和辐射防护作用，可以选择性地抑制PUMA蛋白与Bcl‑2类抗凋亡蛋白之间的竞争性结合作用，阻断细胞凋亡，对骨髓型损伤产生有效地防护作用。本发明为PUMA蛋白的小分子抑制剂在辐射防护药物中的应用提供了新颖的思路和有力的证据，有望成为高效低毒稳定的临床辐射防护药物。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类PUMA抑制剂及其制备方法和用途。

背景技术

高速发展的核辐射技术，已被普遍应用于经济、军事的多个领域，如医学诊疗、核能发电、辐射育种、恐怖活动、核战争等。这些核能的广泛应用造成了越来越多的人会暴露于高能量电离辐射中。辐射可对机体造成严重的损害，如造血干细胞损伤、器官病变、辐射诱变和辐射致癌等。

骨髓型损伤是辐射损伤中最基础、最常见的损伤类型。第一时间中断此类损伤是绝大多数急性辐射防护的首要措施。从辐射损伤的机理出发，确定药物靶标、开发靶向特异性防护药物是急性辐射损伤防护研究最有效的策略。

骨髓型辐射损伤是干细胞等发生凋亡而直接引起的。Bcl-2家族，无论在细胞内源性和外源性凋亡途径中，都发挥着重要作用。PUMA作为Bcl-2家族中只有BH3同源结构域的促凋亡蛋白，优先于其他任何一个促凋亡成员，与所有五种抗凋亡蛋白(Bcl-2，Bcl-xl，Mcl，A1，Bcl-x)发生竞争性结合，在p53依赖和非依赖的凋亡中都发挥非常重要的作用，能导致Bak、Bax等多聚化，从而改变线粒体膜通透性，释放半胱天冬酶caspase，全面引发细胞凋亡。而且，PUMA的蛋白晶体结构明确，其关键结合位点的BH3区域包含9个碱基对。PUMA作为一种竞争有力、功能强大、结构清晰的促凋亡蛋白，是辐射防护剂设计的理想靶标。抑制PUMA与抗凋亡蛋白的结合，是辐射防护研究的前沿领域。

以PUMA蛋白为靶点的辐射损伤药物是世界范围内的创新领域，文献鲜有报道。因此本发明涉及新型靶向PUMA蛋白的小分子抑制剂，以期获得高效、低毒、稳定的急性辐射损伤防护药物。

发明内容

鉴于PUMA小分子抑制剂这一国内空白、国际领先的研究领域，本发明提出一类靶向PUMA蛋白的小分子抑制剂，其可用于辐射防护药物。此外，还可能用于治疗与凋亡相关的疾病，如心肌缺血、缺血再灌注损伤、心力衰竭、阿兹海默症等神经退行性疾病、艾滋病等病毒感染。

因此，本发明的一个目的是提供下述式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一目的是提供下述式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。

本发明的又一目的是提供下述式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途。

本发明提供的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

A为C₅～C₁₀芳基、或者含有1～3个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂芳基；

具体地，A可以为：

优选地，A为C₅～C₆芳基、或者含有1～2个选自N、O和S中的杂原子的5～6元杂芳基；

更优选地，A为苯基或哒嗪基。

式Ⅰ化合物在与PUMA蛋白结合时，A与PUMA蛋白关键氨基酸作用时发挥疏水键的作用。