[发明专利]一种LCZ696中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种LCZ696中间体的合成方法，其合成路线如下：其中，R₁为Me，Et或i‑Pr；X为Cl，Br或I；R₂为Ms，Ts或Tf。本发明LCZ696中间体的合成方法，不仅降低了甲基化的难度，还通过后续反应将中间体构型翻转，大幅提高所需构型的比例，提高产品得率、纯度及利用率，有益于工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及一种LCZ696中间体的合成方法，属于医药合成领域。

背景技术

LCZ696是一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，具有独特的作用模式，被认为能够减少衰竭心脏的应变，具有强大的市场潜力，化合物VII(3R,5S)-5-[(联苯-4-基)甲基]-3-甲基吡咯烷-2-酮是其重要中间体。

专利WO2008083967和US20120122844提供了合成化合物VII的工艺，合成路线如下：

可以看到，该合成路线在第五步甲基化反应有一定难度，易形成双甲基的异构体，且形成双甲基的异构体的比例较高，严重影响了产品纯度；同时，甲基化中间体不稳定，进一步影响了产品的收率和纯度。

发明内容

为了解决现有技术中LCZ696中间体制备困难，产品的收率和纯度等缺陷，本发明提供一种LCZ696中间体的合成方法。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案如下：

一种LCZ696中间体的合成方法，其合成路线如下：

其中，R₁为Me，Et或i-Pr；X为Cl，Br或I；R₂为Ms，Ts或Tf。

Me为甲基，Et为乙基，i-Pr为异丙基；Ms为甲磺酰基，Ts为对甲苯磺酰基，Tf为三氟甲磺酰基。

上述合成路线，不仅降低了甲基化的难度，还通过后续反应将中间体构型翻转，大幅提高所需构型的比例，提高产品利用率，有益于工业化大规模生产。

上述LCZ696中间体的合成方法，包括顺序相接的如下步骤：

第一步，以化合物I为原料，将其溶于醇R₁OH溶液中，向体系中加入氯化亚砜，在-20～50℃条件下反应8～12h，得到化合物II，其中，R₁OH为甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种；

第二步，以化合物II为原料，将其溶于溶剂中，向体系中加入还原剂，在-20～50℃条件下反应1～5h，得到化合物III，其中，还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂中的至少一种，溶剂为四氢呋喃、甲醇或乙醇中的至少一种；

第三步，以化合物III为原料，将其溶于溶剂中，向体系中加入催化剂和苯甲醛，在30～120℃条件下反应10～16h，得到化合物IV，其中，催化剂为对甲苯磺酸或三氟乙酸中的至少一种，溶剂为甲苯或四氢呋喃中的至少一种；

第四步，以化合物IV为原料，将其溶于溶剂中，向体系中加入强碱，在-100～0℃条件下搅拌0.5～1h，然后加入卤代烃，在-100～0℃下继续反应1～5h，得到化合物V和V’，其中，卤代烃为氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷中的至少一种，溶剂为四氢呋喃或正己烷中的至少一种，强碱为LDA(二异丙基氨基锂)、LiHMDS(六甲基二硅基胺基锂)和NaH中的至少一种；

第五步，以化合物V和V’为原料，将其溶于溶剂中，向体系中加入LDA(二异丙基氨基锂)，在-100～0℃条件下反应1～3h，加水淬灭，得到化合物V，其中，溶剂为四氢呋喃或正己烷中的至少一种；