[发明专利]芳香环丙基胺类化合物的新用途

说明书

本发明属于生物技术领域，涉及一种芳香环丙基胺类化合物的新用途。本发明提供一种芳香环丙基胺类化合物的用途，作为有效成分用于制备防治周围神经性病变的药物。本发明以感音神经性聋中的耳蜗螺旋神经元的损伤保护为例，以小鼠为模式动物，建立耳蜗螺旋神经元体外损伤及保护研究的动物模型，结果表明体外给予芳香环丙基胺类化合物，能明显上调二甲基化的组蛋白H3K4表达水平，显著降低耳蜗螺旋神经元Cleaved Caspase‑3表达，表明芳香环丙基胺类化合物对周围神经细胞特别是感音神经性聋患者耳蜗螺旋神经元具有保护作用。本发明为寻找、防治周围神经性病变的防治提供了理论基础和新的途径，具有临床应用价值。

技术领域

本发明属于生物技术领域，涉及一种芳香环丙基胺类化合物的新用途，具体涉及芳香环丙基胺类化合物用于制备预防和/或治疗周围神经性病变的药物的用途。

背景技术

周围神经可根据连于中枢的部位不同分为连于脑的脑神经和连于脊髓的脊神经。周围神经的损伤和破坏可以导致多种疾病发生，这些疾病统称为周围神经性病变。脑神经疾病有多种，其中常见的包括：三叉神经痛、特发性面神经麻痹、面肌痉挛、多发性脑神经损害、感音神经性聋等；而常见的脊神经疾病包括：单神经病及神经痛、多发性神经病、急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病等。听神经(前庭神经)，即螺旋神经节神经元之所在，属于周围神经中的脑神经。感音神经性聋是耳鼻咽喉科的常见病和多发病，近年来发病呈上升趋势，它不仅给患者及其家庭带来生理上和心理上的痛苦，而且给社会和经济发展造成严重影响。我国卫生部2000年公布的调查结果显示，感音神经性聋约占耳聋患者的63％，绝对数量超过8千万。感音神经性聋是一个医学难题，其病变基础之一即螺旋神经元的损伤所导致的听功能下降或丧失(Lee,J.E.,et al.2003.A novelmodel for rapid induction of apoptosis in spiral ganglions ofmice.Laryngoscope 113,994-999)。螺旋神经元的存活状态和数量决定着听力功能的维持水平。因此，早期的螺旋神经元保护策略在感音神经性聋的防治工作中尤为重要。

近年来表观遗传学调控在胚胎发育、细胞周期、肿瘤发生等过程中的调控机制逐渐被人们所认识和关注。目前认为，组蛋白甲基化异常与肿瘤的发生、发展、预后有着密切的关系。研究发现，二甲基化的组蛋白H3K4在机体分布广泛，它对于基因的转录和沉默基因的激活具有重要作用。LSD1(lysine-specific demethylase1，LSD1)是最早发现的组蛋白去甲基化酶(Shi,Y.,et al.2004.Histone demethylation mediated by the nuclearamine oxidase homolog LSD1.Cell119,941-953)。它可以特异地抑制组蛋白H3K4的二甲基化水平。作为LSD1特异性抑制剂，S2101和CBB1007等小分子药物具有特异性高、能够通过血脑屏障等优点，其在抑制肿瘤发生及精神类疾病领域的调控机制逐渐被人们所认识和关注(Wang,J.,et al.2011.Novel histone demethylase LSD1inhibitors selectivelytarget cancer cells with pluripotent stem cell properties.Cancer research 71,7238-7249)。同时其对内耳毛细胞及螺旋神经元的保护作用及机制也于近期被证实(He,Y.,et al.2015.Inhibition of H3K4me2Demethylation Protects Auditory Hair Cellsfrom Neomycin-Induced Apoptosis.Molecular neurobiology 52,196-205；Li,A.,He,Y.,Sun,S.,Cai,C.Li,H.2015.Lysine-specific demethylase 1inhibitors protectcochlear spiral ganglion neurons against cisplatin-induced damage.NeuroReport26,539-547)。