[发明专利]吉非替尼脂质体复合物及其制备方法

说明书

吉非替尼—是一种用于癌症系统治疗中比较有效的抗癌剂。这种化疗药物对试验动物和人体肿瘤模型的治疗非常有效，尤其适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。

像其他癌症化疗剂一样，吉非替尼化合物具有毒性。吉非替尼化合物的主要不足是常发生皮肤不良反应、消化道不良反应、肝功能异常等。其中，间质性肺炎是吉非替尼罕见但可致命的不良反应，致死率较高。

减少吉非替尼化合物毒性的方法，包括联合化疗、合成类似物(Fahmy等人，2016.2.11，Urol Int.；Xiaoqing Wu等人，2010.6.1，Bioorg Med Chem.18(11):3812–3822),免疫疗法和脂质体包埋(Maruyama S等人，2003Oct Gan To Kagaku Ryoho.30(11):1773-5.；邵悦，中国优秀硕士学位论文2015)。相对于游离形式的剂型，包括包埋在脂质体内的吉非替尼这种抗肿瘤药物，在保持抗肿瘤活性的同时，具有较低毒性(邵悦，2015中国优秀硕士学位论文)。

但是，由于生物活性剂的水溶解度低，吉非替尼在pH＝1时，稍微能溶解，当pH>7时，几乎不能溶解，以及吉非替尼的亲油性低，导致生物活性剂/脂类的比率低，所以难以在脂质体或者脂类络合物中有效地包埋吉非替尼。

包含吉非替尼的脂质体和脂类复合物还存在另一个问题——化合物的稳定性。特别是在储存过程中的脂质体中生物活性剂效力的持久性和生物活性剂的保持力为公认问题(Freise等人，1982；Gondal等人，1993；Potkul等人，1991Am J Obstet Gynecol.164(2):652-658；Steerenberg等人，1988；Sweiss等人，1993)。

发明概述

本发明描述的是一种新型的由脂类包埋的吉非替尼脂质体复合物及其制备方法。本发明描述的方法是形成这种新型吉非替尼脂质体复合物的新方法。

除了其他以外，本发明提供一种包括脂质体或脂类络合物和吉非替尼的组合物，所述脂质体包含一种或者多种脂类，其中吉非替尼与脂类的重量比率为1:50-1:1,或者1:30-1:3，或者1:20-1:5。一种或者多种脂类可以包括，例如50-100mol％DPPC和0-50mol％胆 固醇，又例如50-70mol％DPPC和10-30mol％胆固醇.

同时本发明还提供一种吉非替尼脂质体复合物的制备方法，包括以下步骤：(a)吉非替尼均相溶液与脂类溶液混合；(b)将(a)混合溶液注入到含水介质中混合；(c)在第一温度下使二者形成混合物；和(d)随后在比第一温度低的第二温度下形成进一步混合物。其中步骤(c)和(d)对提高吉非替尼的包封率是有效的。一般是通过加热来实现步骤(c)，而一般是通过冷却来实现步骤(d)。在作为选择的实施例中，循环从冷却步骤开始，转换到加热步骤，重复这样两个步骤。所述方法包括继续使步骤(c)和(d)重复二或三或者更多个循环。可以通过将吉非替尼溶解在二甲亚砜(DMSO)来制备吉非替尼溶液。二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和胆固醇溶解在包括无水乙醇的有机溶剂中，形成脂类溶液。在所有步骤(c)和(d)完成以后，吉非替尼脂质体复合物的制备方法可以进一步包括：(e)通过穿过具有分子重量定点选择能力的膜来进行过滤，去除未包封的吉非替尼，保留需要的脂质体或者脂类络合物。

本发明进一步提供了按照本发明方法制备的吉非替尼脂质体复合物和本发明复合物的药剂配方。所述配方包括药学上可接受的载体或稀释剂，适于对病人进行吸入或注射的给药方式。

附图说明

图1显示根据本发明的吉非替尼脂质体复合物以及吉非替尼原药在三种肺癌细胞中的抗癌细胞活性。

发明内容

本发明包括一种新型的脂类络合物的吉非替尼脂质体复合物，其中吉非替尼与脂类比率非常高。本发明中吉非替尼与脂类的重量比率是在1:1到1:30之间。最优选地，吉非替尼与脂类的重量比率是在1:5到1:10之间。

吉非替尼脂质体复合物的制备方法包括将吉非替尼与脂类溶液混合以及使其混合物在两种单独的温度下进行一个或者多个循环。可以通过这个方法形成吉非替尼脂质体复合物。