[发明专利]N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺多晶型物及其制备方法

说明书

本发明涉及N‑[3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)苯基]‑6‑[5‑[[2‑(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]‑2‑呋喃基]‑4‑喹唑啉胺的多晶型物及其制备方法，具体涉及作为酪氨酸激酶抑制剂N‑[3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)苯基]‑6‑[5‑[[2‑(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]‑2‑呋喃基]‑4‑喹唑啉胺晶型A或B。本发明还涉及该多晶型物的制备方法，它的药物组合物以及它们的制药用途。

本发明是申请号为201210464607.6、发明名称为“N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺多晶型物及其制备方法”、申请日为2012年11月19日的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种新的具有抗肿瘤活性的N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺(化合物I)的水合物，该水合物的晶型、其制备方法，以及该水合物在作为用于治疗或辅助治疗哺乳动物(包括人)由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移的药物方面的应用。

背景技术

公开号为CN102030742A的中国专利申请研究了4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物作为用于治疗或辅助治疗哺乳动物(包括人)由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移的药物方面的应用。其中公开了具有抗肿瘤活性的化合物N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺，具有如式I所示的结构式：

CN102030742A中同时公开了得到化合物I的过程，但该申请中经柱层析后得到的黄色固体不是晶体形式，而是黄色粘稠状固体，不利于药物的制备及保存。

现有技术中公开的4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物在药理学上的有利特性是该化合物作为药物组合物应用的先决条件；但是，作为活性物质，也必须满足其他要求才能用作药物组合物。这些参数很大程度上与该活性物质的物理化学性质有关。

这些参数的非限制性实例包括活性物质在不同环境条件下的稳定性，制备药物组合物过程中的稳定性，及药物组合物最终贮存形式的稳定性等。因此，用于制备药物组合物的活性物质应具有高稳定性，即使在不同环境条件下亦应确保此稳定性。

由于水分的吸收会引起重量增加，所以吸湿作用会降低医药活性物质的含量。因此，对于易吸湿药物在贮存过程中应注意防潮，例如可以通过添加适当的干燥剂或存储于防潮环境中。此外，在生产过程中，若活性物质暴露于未以任何方式防潮的环境中，则吸湿会降低其含量。因此，医药活性物质优选应仅具有轻微吸湿性。

活性物质的多晶型对制剂中活性物质的含量而言很重要，因此，需要尽量研究清楚以晶体形式存在的活性物质可能有的多晶型。若活性物质有不同的多晶型，必须确保该活性物质的晶型在药物制剂的制备过程中不改变，否则可能会影响活性物质的药效。

另一参数为活性物质的可溶解性，其在特定情况下对制剂的选择或制备方法的选择都很重要。例如制备药物溶液(例如用于静脉输注)，活性物质应充分溶于生理上可接受的溶剂中是必要的。活性物质的可溶解性对于口服药物而言也非常重要。

因此，需要研究化合物I的晶型，满足上述物理化学性质要求(例如良好的稳定性、可溶解性等)，以便提供良好的药用组合物。

发明内容

本发明的目的在于提供N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺(化合物I)的新颖的水合物及其晶型，其具有用于EGFR家族的酪氨酸激酶抑制剂的有利用途。本发明人经过研究，令人惊讶的发现，化合物I的多晶型物满足上述物理化学性质要求，是具有有利性质的晶体物质。