[发明专利]乙烯基砜衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类乙烯基砜衍生物、尤其是聚乙二醇乙烯基砜衍生物的制备方法。

技术背景

聚乙二醇是一类具有独特理化性质的大分子聚合物，它具有良好的水溶性，也能溶于多种有机溶剂。生物分子的聚乙二醇化能够改善其许多方面的性质，如增大在水和有机溶剂中的溶解性、显著调高生物分子的酸碱稳定性和热稳定性、增强其对酶的稳定性等。尤其是药物分子，聚乙二醇化修饰能够提高药物的溶解性和在体内的循环时间，从而提高药物的生物利用率和减少用药次数。

鉴于聚乙二醇化在生物医学中的重要作用，国内外发展了多种聚乙二醇衍生物以实现生物分子的聚乙二醇化。目前最常用的聚乙二醇衍生物包括聚乙二醇琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺酯，分别与生物分子中的氨基和巯基反应。这些反应大多具有专一性，只能与含有固定官能团的生化分子反应。而且，琥珀酰亚胺与马来酰亚胺类化合物在生理条件下易发生水解副反应，不利于生物化学分子聚乙二醇化反应的进行。已有报道的聚乙二醇衍生物还包含聚乙二醇对硝基苯基碳酸酯和聚乙二醇叠氮衍生物等，这些化合物通常价格昂贵，而且部分化合物还需要对生物分子进行前处理。因而，目前亟需一种具有广谱性和耐水解性的聚乙二醇化方法。

乙烯基砜基团由于其具有反应广谱性和强耐水解能力近年来得到了广泛的关注。乙烯基砜基团可以在水溶液中通过控制反应条件分别与巯基、氨基反应，实现对多种生物分子的修饰。而且该基团有较强的耐碱性和耐水解性，在生理环境下有良好的稳定性，成为了一种潜力巨大的分子偶联剂。已有的乙烯基砜引入方法有两类，一类是通过引入巯基乙醇，氧化得到砜基后通过消除反应得到乙烯基砜。该方法过程复杂，且聚乙二醇产物难以分离。另一类是利用氢化钠、叔丁醇钾等强碱通过二乙烯基砜反应引入，该方法需要在无水无氧条件下进行，不适合大规模生产。专利(US 5414135)介绍了一种使用氢氧化钠溶液制备聚乙二醇乙烯基砜衍生物的方法，由于反应体系中水分子的竞争反应，该方法的收率较低，而且产物中存在乙烯基砜基团水解的副产物；此外，产物聚乙二醇难以从水相体系中分离。因此，新的制备方法亟待开发。

发明内容：

本发明首先提供了一类乙烯基砜衍生物的制备方法，该乙烯基砜衍生物具有通式I的结构，所述制备方法是化合物i与二乙烯基砜在催化剂存在条件下进行反应，

通式I和通式i中，所述的R选自H或C_1-8烷基；n≥1且n是整数；

所述的催化剂选自三芳基膦化合物或含氮杂环化合物。

本发明提供的乙烯基砜衍生物制备方法使用无溶剂体系或者有机溶剂体系，反应中无副反应发生，目标产物收率高达90％以上。在本发明所选定的催化剂作用下，可以在室温条件下快速反应获得产物。该方法具有条件温和、反应速度快、转化率高等优点，所制备的产品具有耐水解性、耐碱性和反应广谱性等优点，具有着很高的应用价值。该聚乙二醇乙烯基砜衍生物具有高稳定性、反应广谱性和耐水解性，在生物分子聚乙二醇化方面有着很好的应用价值。

附图说明

本发明附图4幅：

图1是不同催化剂催化合成效果对比实验结果。

图2是谷胱甘肽在pH 7.5(a)和8.5(b)条件下与甲基三聚乙二醇乙烯基砜衍生物反应产物质谱检测结果。

图3是CT酶(a)，商业化产品聚乙二醇化CT酶(b)和本发明的聚乙二醇化CT酶(c)的凝胶电泳结果；图中，D是CT酶双聚乙二醇化产物条带，S是CT酶单聚乙二醇化产物条带；Z是CT酶条带。

图4是CT酶(A)，本发明的甲基聚乙二醇乙烯基砜衍生化CT酶(B)和商业化的甲基聚乙二醇琥珀酰亚胺酯衍生化CT酶(C)在5M尿素溶液中孵育15小时后相对酶活性比较结果。

具体实施方式

本发明旨在提供一类乙烯基砜衍生物的制备方法，该乙烯基砜衍生物具有通式I的结构，所述制备方法是化合物i与二乙烯基砜在催化剂存在条件下进行反应，

上述通式I和通式i中，所述的R选自H或C_1-8烷基；n≥1且n是整数。优选n≥2，即所述的通式I的化合物是具有极高工业应用价值的聚乙二醇乙烯基砜衍生物。

所述的催化剂选自三芳基膦化合物或含氮杂环化合物。

作为本发明最重要的发明点之一的催化剂，上述制备方法中所述的三芳基膦类化合物中的芳基未取代或由磺酸基、C_1-8烷基任意取代。所述芳基优选苯基。