[发明专利]一种盐酸尼非卡兰药物中间体2-[3-(4-硝基苯基)丙基氨基]乙醇的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及一 种盐酸尼非卡兰药物中间体2-[3-(4-硝基苯基)丙基氨基]乙醇的合成方法。

背景技术

盐酸尼非卡兰药物为非选择性钾通道拮抗剂,能有效控制折返引起的快速 室性心律失常，对缺血性心律失常有较好的疗效。动物实验表明盐酸尼非卡兰 能延长大鼠冠脉结扎-再灌模型的QT间期，并降低再灌注后持续性室颤发生率。 健康成年男子单次给予盐酸尼非卡兰0.1～0.4mg/kg，药时曲线下面积(AUC) 与剂量呈正相关，t1/2β为1.53～2.07h。给药后24h，尿中原形药物浓度为给 药量的30％，葡萄糖醛酸结合体约20％被排泄，其他代谢物的排泄率为3％。健康 成年男子以0.4mg/kg的负荷剂量静注给药，其后以0.4mg/(kgh)和0.8mg/ (kg·h)的速度持续6h静注给药，血浆中原药浓度在持续给药约4h后达稳态 浓度。以0.4mg/(kg·h)的速度给药，稳态血药浓度为543ng/ml；以0.8mg/ (kg·h)的速度给药，稳态血药浓度为2133ng/ml。盐酸尼非卡兰静注给药， 血浆蛋白结合率为86％～95％。主要代谢途径为经羟乙基结合，N-脱烷基化，硝 基还原。硝基还原。2-[3-(4-硝基苯基)丙基氨基]乙醇作为盐酸尼非卡兰药物 中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重 要经济意义。

林淑英(林淑英,余早鲜,桑晓燕,等.盐酸尼非卡兰的合成新方法[J]. 江西师范大学学报:自然科学版,2007,31(4):340-343.)以硝化、N-酰化等 反应合成2-[3-(4-硝基苯基)丙基氨基]乙醇，具体的过程为：将2-[3-(4-硝 基苯基)丙酰氨基]乙醇与硼氢化钾在水浴条件下滴加冰乙酸，加热回流2小时， 冷却后再加入盐酸，加热回流反应1小时，冷却至室温后用氯仿萃取，调节pH 后，析出固体，过滤减压干燥后得到产品。文献中提供的收率为92％，但是实 验室实际操作后的收率均不超过85％。这种合成方法过于复杂，且反应时间长， 总的反应时间超过4小时，反应收率仍有待提高，因此，有必要提出一种新的 合成方法。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种盐酸尼非卡兰药物中间 体2-[3-(4-硝基苯基)丙基氨基]乙醇的合成方法，包括如下步骤：

A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中加入 2-[3-(4-硝基苯基)丙酰氨基]乙醇溶液0.1-0.15mol,硼氢化铝0.3-0.35mol, 三氟代乙酸溶液250-350ml,控制搅拌速度130-160rpm；

B、升高溶液温度至65℃，缓慢加入乙酸乙酯溶液80-120g,滴加时间控制在 40-60min,升高溶液温度至80℃，反应时间控制在1-1.5h；

C、降低溶液温度至30-35℃，加入280-320ml丁酮溶液，加入乙酸乙酯溶液 160-190ml,升高溶液温度至80-85℃，反应1-1.5h；

D、加入碳酸氢钾溶液调节溶液pH为8.5-9.5，析出晶体，抽滤，脱水剂脱 水，三乙胺溶液洗涤，加热至75℃，滤去不溶物，冷却析晶，抽滤，减压干燥， 得淡黄色固体2-[3-(4-硝基苯基)丙基氨基]乙醇。

优选的，所述的步骤A中的三氟代乙酸溶液质量分数为45-55％；

优选的，所述的步骤B中的乙酸乙酯溶液质量分数为32-37％；

优选的，所述的步骤C中的丁酮溶液质量分数为35-40％；

优选的，所述的步骤中C的乙酸乙酯溶液质量分数为65-70％；

优选的，所述的步骤D中的脱水剂为无水硫酸钠、五氧化二磷中的任意一 种；

优选的，所述的步骤D中的三乙胺溶液质量分数为60-70％；

优选的，所述的步骤D中的减压干燥所处压力为2.3-2.9kPa。

整个反应过程可用如下反应式表示：

本发明的有益之处在于：本发明所述的一种盐酸尼非卡兰药物中间体 2-[3-(4-硝基苯基)丙基氨基]乙醇的合成方法，相比于已经公开的合成方法， 其反应时间变短，反应收率有所提高，同时开拓出新的反应路线有利于后续对 反应收率进一步的提高。

具体实施方式

实施例1：