[发明专利]α-重氮羰基化合物的三氟甲氧基化方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机氟化学和药物化学领域，具体提供一种α-重氮羰基化合物的三氟甲氧基化方法。

背景技术

自上个世纪五六十年代，第一个含氟药物被人工合成并成功用于临床治疗以来，含氟有机物在生命科学领域得到了越来越广泛的应用。将氟原子引入普通有机小分子，通常可以增加原来分子的药理活性，改变溶解度、增加代谢稳定性、亲酯性和提高生物利用度等。利用氟原子或含氟基团来调控原来分子的生理活性，已经成为新药研发的行业规律。在现代医药和农药研究中，药物化学家们几乎都毫无例外地考虑含氟先导化合物。在目前已知的含氟官能团中，三氟甲氧基(OCF₃)由于其特殊的立体电子结构，因而被广泛用于医药、农药和材料领域。以芳基三氟甲基醚为例，三氟甲氧基与芳环平面呈垂直分布，氧原子上的孤对电子仅能微弱地离域到芳环上，这使得OCF₃成为一个吸电子基。此外，OCF₃是亲脂性最好的取代基之一，与CF₃(π＝0.88)、CH₃(π＝0.52)和OCH₃(π＝-0.02)相比，它的Hansch亲脂性常数较大(π＝1.04)。这些特性使得含三氟甲氧基的目标分子容易被有机体吸收和转移，不仅有利于疗效的提高，而且可以减小毒副作用。

目前已知的引入三氟甲氧基的方法主要有以下几种：1)Yagupolskii等人的氟氯交换法：从苯甲醚出发，通过氯化再氟氯交换，制备三氟甲氧基苯及其衍生物。2)Sheppard等人的氟甲酸酯亲核氟化法：利用四氟化硫对氟甲酸酯的直接氟化来实现三氟甲基醚的制备。3)Hiyama等人的氧化脱硫氟化法：先将苯酚、一级醇制成硫代羧酸酯，再通过氧化脱硫氟化的方法合成三氟甲基醚。以上三种方法不仅步骤长、反应条件苛刻、底物适用范围有限、官能团兼容性差，而且还使用了剧毒的HF、SF₄和SbF₃/SbCl₅为氟化试剂，因而大大限制了它们的应用。此外还有4)Umenoto等人的亲电三氟甲基化法：利用原位生成的三氟甲基氧鎓盐，对酚和醇的羟基直接三氟甲基化，制备三氟甲氧基醚。该方法反应条件非常苛刻，适用的底物也很有限。5)上海有机所卿凤翎研究员等发展的醇和酚的氧化三氟甲基化法：可以合成大量芳基或烷基三氟甲基醚，但该方法需要使用大大过量的试剂、氧化剂和添加物，因此限制了它的大规模应用。6)Ngai等人的两步合成法：该方法需要以N-保护的芳基羟胺为底物，首先将羟胺上的氧原子三氟甲基化，然后N原子上的OCF₃，在加热条件下转移到芳环氨基的邻位，制备邻三氟甲氧基取代的芳胺衍生物。7)Ritter等人的直接三氟甲氧基化法：在F-TEDA-PF₆和AgPF₆的参与下，利用昂贵的[TAS]⁺[OCF₃]^-对芳基锡试剂和芳基硼酸直接三氟甲氧基化。该反应操作繁琐，使用了高毒性的锡试剂，需要过量的银盐和亲电氟化试剂为氧化剂，并且还伴有副产物生成；对于含有氨基和吡啶的底物，反应则不能发生。8)上海有机所刘国生研究员等报道的钯催化三氟甲氧基化法：以AgOCF₃为三氟甲氧基化试剂，Selectfluor-BF₄为氧化剂，对功能化的开链烯烃进行环化三氟甲氧基化，制备3-三氟甲氧基-哌啶衍生物。

利用三氟甲氧基阴离子向有机小分子中引入三氟甲氧基，是目前最直接的、也是最方便的制备三氟甲氧基化合物的方法。但是由于完全游离的三氟甲氧基阴离子热稳定性很差，对水、空气、金属、大多数配体和官能团敏感，因此基于^-OCF₃阴离子的、金属参与的三氟甲氧基化反应，就变得非常具有挑战性。这也是为什么与三氟甲基化和三氟甲硫基化反应相比亲核的三氟甲氧基化反应发展缓慢的缘故。目前金属参与的、亲核的、直接三氟甲氧基化方法屈指可数，因此迫切需要新的策略和体系来实现新的基于亲核^-OCF₃阴离子的三氟甲氧基化反应。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种原料易得、条件温和、反应选择性好、产率高、仪器设备要求低和操作简单的三氟甲氧基化方法.

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：

α-重氮羰基化合物的三氟甲氧基化方法，包括以下步骤：