[发明专利]分析甲磺酸乐伐替尼及其制剂杂质的HPLC方法及杂质作参比标准的用途

说明书

涉及对乐伐替尼(4‑(3‑氯‑4‑(N’‑环丙基脲基)苯氧基)‑7‑甲氧基喹啉‑6‑羧酸酰胺)或含乐伐替尼的制剂进行分析的方法，包括通过色谱法测定样品中的杂质，所述杂质选自化合物A‑I及LVTN‑1中的一种或多种，所述方法包括如下步骤：(1)将甲磺酸乐伐替尼或含有甲磺酸乐伐替尼的药物溶解在溶剂中以制备样品溶液；(2)将化合物A～I和中间体‑1(LVTN‑1)中任何一种或多种的样品溶解在溶剂中以制备参比标准溶液或对照品溶液；(3)对样品溶液和参比标准溶液实施色谱技术；以及(4)通过参照该参比标准溶液中化合物A‑I和中间体‑1(LVTN‑1)的一种或多种，测定甲磺酸乐伐替尼或含有甲磺酸乐伐替尼的药物中化合物A～I和中间体‑1(LVTN‑1)中的任何一种或多种的存在。

技术领域

本发明属于药物合成领域。具体地，本发明涉及乐伐替尼(4-(3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺)制备过程中出现的杂质及对含有乐伐替尼制剂进行分析的方法。

背景技术

Lenvatinib由卫材公司研制并开发的，目前尚无标准的中文译名，因此本申请人在此将其音译为“乐伐替尼”。该药已于2015年2月获美国FDA批准，用于有局部地复发或转移，进展性，放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者的治疗，商品名LENVIMA。2015年3月，乐伐替尼被日本厚生省批准上市，成为治疗不可切除性甲状腺癌(包括分化型甲状腺癌、甲状腺髓样癌、未分化型甲状腺癌)的首个分子靶向治疗药物；2015年5月，被欧洲食品药品监督管理局批准上市。LENVIMA是一种口服给药的分子靶向制剂。目前尚无标准的中文译名，因此本申请人在此将其音译为“甲磺酸乐伐替尼”。

乐伐替尼的化学名称为：4-(3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺，其甲磺酸盐的结构式为：

专利CN200480036184.1中公开了对乐伐替尼或乐伐替尼不同盐的化学纯度进行分析的HPLC方法。按照该专利的试验例3方法对乐伐替尼粗品(本专利实施例2中制备的未经乙醇重结晶的)进行分析，所使用的高 效液相色谱仪(HPLC)为Agilent 1260，PDA检测器(购自安捷伦公司)，结果如图1所示，其中图1中的最高峰为乐伐替尼的峰。由图1可知，该专利的分析方法存在如下弊端：

(1)乐伐替尼粗品中含有的杂质(该方法下保留时间约为：5.063min、5.180min和5.273min)相互之间不能实现基线分离，无法进行准确定量；杂质之间的分离度不符合ICHQ3A中对于有关物质方法学验证项下对专属性的要求，即杂质之间的分离度小于1.5；

(2)该方法明确所用溶剂为水-甲醇(v/v，3∶1)，供试品溶液的浓度为0.1mg/ml，这样低的供试品溶液浓度，势必造成一些指定波长下紫外吸收弱的杂质检测不到，造成杂质低估。当将该条件下供试品溶液的浓度提高至0.5mg/ml时，采用专利中的溶剂不能完全溶解，加二甲基亚砜(DMSO)助溶后，在该方法下进样分析，多个谱峰为分叉峰，具体见图2。

(3)该方法杂质的计算方法为面积归一化法，由于各杂质结构不同，在拟定的检测波长下，紫外吸收情况是不同的，因此，面积归一化法并不能准确测定出各杂质在上市药品中的真实含量。

(4)并没有对甲磺酸乐伐替尼中的特定杂质进行定性分析。

综上所述，现有技术的检测结果并不能真实反映药物的质量。

发明内容

本发明提供了新的、可替换的方法，用于乐伐替尼或含乐伐替尼的制剂中有关物质的定性、定量分析，并用这些杂质作为参比标准或对照品来进行杂质的定量和定性分析。本发明的另一个目的是提供参比标准或对照品，用于检测在制备乐伐替尼的过程中或制剂工艺及贮藏过程中形成的称为A～I及LVTN-1杂质。