[发明专利]一种集成式微球制备装置

说明书

技术领域

本发明涉及一种微球制备装置，尤其涉及一种用于生物医药微球制剂生产的，操作简捷、环保安全、无菌易控的微球生产装置。

背景技术

上世纪80年代以来，蛋白、多肽药市场以每年14％-16％的速率骤增，目前已有约150个蛋白药上市，占了全部处方药市场的半壁河山。蛋白、多肽药一般经注射给药，但由于其生物半衰期短，往往需频繁注射给药，极大地降低了患者了顺应性，并且增加了患者的经济负担和用药危险。

微球是粒径范围在1-250μm的微小球状实体。随着药剂学的发展，发现微球制剂具有靶向、缓释和长效输送的效果。微球既可以作为小分子化学药物的载体，又可以作为蛋白质、多肽的载体。微球通过将活性药物成分包封入聚合物中，使活性成分长期稳定可控的从微球中释放出来，从而达到缓释控释的目的。载药微球一般经口服、肌肉注射或皮下注射给药。在长效注射剂领域，聚合物微球仍是目前唯一能够提供每针长达两周以上的药效的制剂。

微球一般的评价指标是粒径大小及均一性、载药量、包封率和释放周期等。此外，对于制备过程中有使用有机溶剂的，还要控制有机溶剂残留符合标准。对于某些易失活的药物，在制备过程中还要尽可能地使用温和的条件以保证药物的稳定性和生物活性。

尽管微球制剂有许多优点，但其应用并不普遍，迄今为止仍是用在少数几个产品上的小众制剂。这主要是因为微球的制备工艺过于繁琐，质控困难，不能够过滤除菌，相应的生产设备复杂、质量控制要素较多，且相互独立而不自洽，造成多个参数在接近边界条件下运行。开发简约而自洽的微球无菌制备装置是微球制剂从小众走向大众的关键。

工业上微球的制备常用的有以下方法：

相分离法，其制备过程一般如下：在材料溶液中加入一种对材料不溶的溶剂(非溶剂)，引起相分离，从而将药物包裹，进而制得微球。但其中需要用到很多有毒性的溶剂，不仅污染环境，而且产品质量不易控制。该方法在工业生产上应用不大。

乳化液中干燥法，该法的基本原理是将不相混溶的两相通过机械搅拌或超声乳化方式制成乳剂，内相溶剂挥发除去，成球聚合物析出，固化成微球。O/W和O/O法适用于包埋水不溶性的药物。W/O、W/O/O、W/O/W三种方法都适用于包埋水溶性药物。该法批间操作控制较困难，微球的工业化生产中亦少见此法。

喷雾干燥法，一般是将药物分散在材料溶液中，喷雾法将此混合液通过小的喷嘴，经过高压气体剪切后喷入高温气流中，得到含药微球。此法需要较高温度，而且微球的外径和粒径分布难以控制，仅限于少数较特别的材料制备微球。通过此法得到的微球外形大多无规则，因此能够采用此法生产微球产品的应用极少。

还有一些变通的喷雾干燥法，其制备流程是先将载体材料、乳化剂、水、有机溶剂等制成乳液，再将乳液喷雾入大量的由液氮冷冻的乙醇冰中，升温出去有机溶剂，从而得到微球。其制备过程较复杂，成本高昂，实际应用较少。

目前上述方法生产过程中一般需要使用大量表面活性剂或有机溶剂，产品的得率和包封率较低，生产工艺较为复杂，工业生产的可靠性和重复性差。此外，工艺生产中大量使用的有机溶剂容易使蛋白质和多肽失活，并且导致终产品有机溶剂残留超标。这些难题都大大地制约了药物微球的工业化规模生产和应用。目前，工业规模上没有适合进行药物微球生产的物理机械以及相应的生产方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种用于生物医药微球制剂生产的，操作简捷、环保安全、无菌易控的微球生产装置。

为了解决上述技术问题，本发明的技术方案是提供一种集成式微球制备装置，其特征在于，包括：

用于将液态物料加工成初步固化的微球的微球成型线；

用于对初步固化的微球进行进一步固化、回温、清洗的微球后处理罐；

用于将微球成型线生产的微球送入微球后处理罐的连接和传递装置；

用于对微球后处理罐处理后的微球进行灌装冻干的制冷装置；

微球成型线、微球后处理罐、连接和传递装置、制冷装置均设于无菌隔离罩内。

优选地，所述微球成型线包括物料罐，物料罐连接沉降固化柱，沉降固化柱顶部设有微球成型膜，沉降固化柱底部设有用于承接初步固化的微球的微球富集器，微球成型膜连接物料传输泵。

更优选地，所述物料罐包括物料搅拌装置、压力控制装置和储液罐，物料搅拌装置设于储液罐内，压力控制装置包括互相连接的加压容器和气体输送管道，气体输送管道另一端连接储液罐。

进一步地，所述物料搅拌装置采用振动搅拌或者超声搅拌及其他形式的搅拌。