[发明专利]一种多肽缩合试剂COMU的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及药物和合成工艺技术领域，具体涉及第三代多肽缩合试剂COMU的合成工艺。

背景技术

多肽缩合试剂主要应用于多肽类药物分子的合成，在固相及液相中应用广泛，相对于传统的以DCC为代表的第一代缩合试剂(碳二亚胺类)及以HATU为代表的第二代缩合试剂(鎓盐类)，COMU具有更好的溶解性、稳定性、反应活性、低危险性及对人体的低过敏性；同时其生成的副产物易溶于水，能够较好的除去，因而COMU多肽类药物分子的合成，尤其在固相合成中优势较为明显。

COMU的合成已有相关文献报道，但该操作过程存在产率较低，后处理复杂，反应时间较长，不适合大规模工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种多肽缩合试剂COMU的合成工艺，该工艺具有工艺简单、操作性强、收率高，成本低的优点，而且合成的产品纯度高。

为实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案是：

一种多肽缩合试剂COMU的合成工艺，它以氰基乙酸乙酯和N，N-二甲基吗啉-4-甲酰胺为原料，包括下述步骤：

(1)应用氰基乙酸乙酯制备中间体肟盐；

(2)应用N，N-二甲基吗啉-4-甲酰胺制备中间体六氟磷酸盐；

(3)应用步骤(1)得到的中间体肟盐和步骤(2)得到的中间体六氟磷酸盐进行取代反应制得COMU的粗品，再将COMU的粗品进行重结晶制得纯品COMU。

进一步的，所述步骤(1)中制备中间体肟盐的方法为：

a、在反应容器中加入氰基乙酸乙酯，亚硝化试剂及水，然后在搅拌下加温，待温度升至30～40℃时，开始滴加酸调节PH值为2～4，滴加完成后继续保持在温度为30～40℃下搅拌25～35min；然后停止加热，继续搅拌1.8～2.5h，并将反应液温度冷却到低于15℃以下，待温度低于15℃以下时析出大量固体，反应完成后进行过滤，然后将滤饼用水及石油醚依次洗涤；最后将得到的固体在45℃～50℃烘干得到肟；

b、将步骤a中得到的肟加入反应容器中，同时加入溶剂溶解，控温在-5℃～5℃，然后再滴加KOH的乙醇溶液或者K₂CO₃的乙醇溶液，滴加到析出大量固体时，往体系中补加乙醇，继续控温在-5℃～5℃下滴加，0.8～1.2h滴完，滴完后继续反应25～35min；然后往反应容器中滴加石油醚，继续控温在-5℃～5℃下搅拌1.5～2.5h，最后过滤，减压烘干得到中间体肟盐。

更进一步的，所述b步骤中KOH的乙醇溶液或者K₂CO₃的乙醇溶液中KOH或者K₂CO₃的质量均为氰基乙酸乙酯质量的0.5倍；溶剂的加入量按肟1g/2.5ml加入；补加的乙醇按肟1g/1.25mL加入；石油醚的滴加量按肟1g/6.3mL加入。

进一步的，所述步骤(2)中制备中间体六氟磷酸盐的方法为：

c、将N，N-二甲基吗啉-4-甲酰胺加入反应容器中，然后加入酰化试剂，加热至70～80℃后反应3～6h，然后在40～50℃下将反应液减压浓缩干后，继续加入无水二氯甲烷，再次在40～50℃下减压浓缩，再次加入无水二氯甲烷,在40～50℃下减压浓缩，得到铵盐；

d、将步骤c得到的铵盐溶于溶剂中，在室温下分批量加入六氟磷酸钾，加完后升温至28～32℃，继续反应1.8～2.5h，然后将反应液过滤，滤饼用二氧六环洗涤一次，浓缩干后残留物加入乙腈溶解，控温不超过20℃缓慢滴加异丙醚，滴加完毕后在温度为15-20℃下析晶3.5～4.5h，过滤，滤饼用异丙醚淋洗一次，减压烘干得到中间体六氟磷酸盐。

更进一步的，所述c步骤中酰化试剂的加入量按N，N-二甲基吗啉-4- 甲酰胺1g/3～3.5mL加入；所述无水二氯甲烷的加入量按N，N-二甲基吗啉-4-甲酰胺1g/1.5mL加入；

所述d步骤中溶剂的加入量按N，N-二甲基吗啉-4-甲酰胺1g/7.5ml加入，所述六氟磷酸钾的加入量为N，N-二甲基吗啉-4-甲酰胺质量的1.165倍，所述二氧六环的加入量按N，N-二甲基吗啉-4-甲酰胺1g/1mL加入；乙腈的加入量按N，N-二甲基吗啉-4-甲酰胺1g/2mL加入；异丙醚的滴加量按N，N-二甲基吗啉-4-甲酰胺1g/4mL加入。

进一步的，所述纯品COMU的制备方法为：