[发明专利]一种稳定的抗人IL-17A单克隆抗体液体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种抗人IL-17A的单克隆抗体的制剂。

背景技术

白细胞介素-17(Interleukin 17，IL-17)是一种炎症型细胞因子，主要由辅助性T细胞17(T helper 17，Th17)分泌，其他T细胞及先天性免疫细胞如肥大细胞和嗜中性粒细胞也会分泌一定的IL-17，在多种炎性反应及自身免疫性疾病病理过程中发挥重要作用。IL-17家族成员包括：同源二聚体形式的IL-17A、IL-17F、IL-17B、IL-17C、IL-17D及异源二聚体形式的IL-17A/F、IL-17E/IL-25，此外，还有两个未命名成员。IL-17受体(IL-17receptor，IL-17R)家族包括：IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD及IL-17RE，其中同源二聚体IL-17A与同源二聚体IL-17F及IL-17A/F异源二聚体共同作用于IL-17RA和IL-17RC。在体外，初始T细胞在抗原和共刺激分子的刺激下活化，由转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、IL-6、IL-23等细胞因子诱导分化Th17，Th17细胞分泌IL-17A、IL-17F细胞因子。IL-17与IL-17R复合物通过信号转导复合体IL-17R-Act1-肿瘤坏死因子受体相关因子6(TNF receptor associated factor6,TRAF6)激活下游NF-κB、c-jun N-端激酶(c-jun N-terminal kinase,JNK)等信号通路，参与炎症反应。

研究表明，IL-17全面参与了自身免疫疾病的各项病理反应[Nat Rev Drug Discov.2012.11(10):763-76]：IL-17刺激内皮细胞分泌IL-6和IL-8，促使血栓形成；同时诱导上皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞和树突状细胞分泌炎性细胞因子，诱导炎症反应发生；其作用于软骨细胞后，上调一氧化氮的表达，造成软骨破坏；同时诱导成骨细胞分泌核因子κ-B配体受体致活剂(Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL)，促进破骨作用，导致骨损伤。

银屑病又名牛皮癣，是一种慢性炎症性皮肤病，全球发病为1％-3％，在我国发病率为0.1％-0.3％，占全球发病率的10％。目前，尚缺乏长期有效的治疗方法。研究表明，IL-17通路是极佳的银屑病干预靶点，针对IL-17A的抗体在银屑病病人应用12周后，PASI75(银屑病皮损改善达到75％)应答率可达到83.3％[The New England Journal of Medicine,2014,371:326-338.]。市场报告显示，抗IL-17A抗体有望在2018年成为年销售超过10亿美金的重磅炸弹药物。

通常，蛋白质具有非常短的半寿期，并且在暴露于各种因素(如不适宜温度、水-气界面、高压、物理/机械应力、有机溶剂和微生物污染)之后经历变性(如聚集、解离和吸附在容器表面)。因此，变性蛋白失去内在的理化性质和生理活性。蛋白质的变性通常是不可逆的，因此蛋白质一旦变性，它们的天然性质可能不会恢复到初始状态。

在生物制药行业中，使用重组DNA技术制备的蛋白质在水性制剂中的长期储存通常是一项困难的任务。为了克服水性制剂中的蛋白质的稳定性问题，通过冻干(冷冻干燥)制备了更加稳定的治疗性蛋白产品。冻干产品通常伴随有用于复原的无菌水性介质。在复原之后，这些制剂典型地具有短的有效贮存寿命，即使在低温(例如，5℃)下保存时也是如此。

由于冻干制剂存在来自复原程序的不便和错误的可能性，液体药物制剂是制备稳定、安全、有效的治疗用抗体药物的主要选择。然而，蛋白质治疗液体制剂长期存在的问题是聚集问题，其中蛋白质分子以物理方式粘在一起，导致形成可溶性高分子量聚集体等，在施用后可能在患者中引起不期望的免疫反应。

另外，由于重复剂量对患者施用更为便利，需要开发单克隆抗体的多剂量制剂。然而，多剂量制剂需包含防腐剂以防护及其在多剂量停药期间免受微生物污染。已知抗微生物防腐剂与蛋白相互作用并导致例如聚集的稳定性问题。因此，在药物产品开发过程中，确定与制剂相容的防腐剂是主要的挑战。

因此，有必要提供一种在冷藏下具有增强的稳定性并且在正常室温下具有至少中等的稳定性的抗人IL-17A单克隆抗体的多剂量液体制剂以在制造、储存和给药期间保护抗体药物免于降解或聚集反应，从而避免来自复原程序的不便和错误的可能性。