[发明专利]一种(R)-3-氨基-1;2;3;4-四氢咔唑的合成方法

说明书

本发明公开了一种雷马曲班中间体(R)‑3‑氨基‑1,2,3,4‑四氢咔唑的合成方法。本发明的合成方法为：1,4‑环己二酮单乙二醇缩酮和苯肼经过醛酮胺缩合，再关环得到3,3_乙烯基二氧‑1,2,4,9‑四氢咔唑‑3‑酮，然后再脱去保护基团得到1,2,4,9‑四氢咔唑‑3‑酮；1,2,4,9‑四氢咔唑‑3‑酮再与O‑烷基羟胺盐酸盐反应得到肟醚，肟醚经过低温手性选择性还原直接得到(R)‑3‑氨基‑1,2,3,4‑四氢咔唑。本文发明提供了药物雷马曲班的重要中间体(R)‑3‑氨基‑1,2,3,4‑四氢咔唑的一种新合成路线，合成方法简单方便，操作条件温和，反应收率高，可进行放大反应，应用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及雷马曲班药物中间体的化学合成工艺，具体涉及一种(R)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成方法。

背景技术

(R)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑是合成雷马曲班的重要中间体，雷马曲班是高效的选择性血栓烷A2(TXA2)/前列腺素内过氧化物H2(PGH2)受体拮抗剂，可与平滑肌和血小板的TXA2受体特异性结合。具有极强的血管、支气管平滑肌收缩作用和血小板活化作用。雷马曲班的抗过敏作用基于抑制血管通透性和鼻黏膜高敏性及防止其他炎性反应发生，特别适用于治疗过敏性鼻炎。一种好的合成该化合物的方法有着广泛的市场前途。

美国专利4988820公开了从化合物1起始来合成该化合物，化合物1与苯肼缩合，进行环闭合，得到吲哚2。使用酸将2脱保护，提供酮3。在四丁基硼氢化铵的存在下，用s-苯乙胺将酮还原胺化，提供化合物4，对化合物4进行钯催化的氢化，得到合成雷马曲班的关键中间体5。

该方法的缺点是：胺化步骤的产率仅仅40％，且需要昂贵的四丁基硼氢化铵作为还原剂。并且随后的氢化仅仅提供70％的目标化合物5。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种(R)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成方法。解决现有合成工艺中产率不高、所用试剂昂贵的技术问题。

本发明为解决上述技术问题所采用的技术方案如下：

本发明提供了一种(R)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成方法，该合成方法为：

具体合成步骤为：

步骤1，化合物1与化合物2在无水甲苯溶液中加热回流反应，得到化合物3；

步骤2，化合物3加入无水甲苯中，再加入无水处理的氯化锌，回流反应得到化合物4；

步骤3，化合物4加入丙酮中，再加入三氟乙酸，回流反应得到化合物5；

步骤4，化合物5和O-苄基羟胺盐酸盐于无水乙醇中，加入吡啶，20-30℃条件下反应得到化合物6；

步骤5，将甲硼烷四氢呋喃溶液滴加到含有(2R)-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基丁醇的四氢呋喃溶液中，温度维持在-5-5℃，搅拌8-15小时，得到手性1,3,2噁唑甲硼烷四氢呋喃络合物溶液；将化合物6的四氢呋喃溶液滴加入前述手性1,3,2噁唑甲硼烷四氢呋喃络合物溶液中，20-30℃条件下反应得到化合物7。

优选地，所述步骤4中化合物5、O-苄基羟胺盐酸盐、吡啶的摩尔比为1：1～1.2：1.2～1.6。

优选地，所述步骤4中化合物5和O-苄基羟胺盐酸盐于无水乙醇中，加入吡啶时，控制温度在30℃以下逐滴加入吡啶，这里可通过水浴控制温度为20-30℃的室温条件。

优选地，所述步骤5中甲硼烷四氢呋喃溶液中甲硼烷的摩尔浓度为1～1.5M。