[发明专利]藏红花色素类化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一系列藏红花色素类化合物及其在防治阿尔茨海默症方面的相关药理应用。

背景技术

藏红花色素(crocins)是一类结构独特的水溶性类胡萝卜素，包括藏红花酸(crocetin)及其与不同糖基结合而成的糖酯，是藏红花(Crocus sativus L.)和栀子(Gardenia jasminoides Ellis)中的共有色素成分。传统应用上，藏红花作为妇科良药在欧洲和亚洲广泛应用，栀子黄色素多被用作天然的着色剂，近年来多项研究表明，藏红花粗提物(Crocus sativus L.Extracts,CSE)、栀子黄色素以及单体成分藏红花素双龙胆二糖苷(crocin-1)、藏红花酸(crocetin)在中枢神经系统保护^[1-4]、心脑血管系统的保护^[5-6]、拮抗恶性肿瘤^[7-9]等方面表现出高效低毒的药理活性。

阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease,AD)，是一种与衰老相关，以记忆缺失、认知障碍、人格改变为特征的渐进性神经退行性疾病。AD是老年痴呆中最常见的类型，AD患者最初的症状是健忘，进而发展为定向力、理解力、判断力和记忆力的下降，患者晚期进入全面衰退状态，智能完全丧失，运动和语言障碍日趋明显，最终多死于继发性感染和衰竭。

随着世界老龄化进程的加剧，AD的发病率呈逐年迅速上升的趋势，给各个国家尤其是发展中国家的社会和人民带来沉重的经济和家庭负担。自1906年德国医生Alzheimer首次描述该病迄今100多年来，国际上公认暂无治愈此病的方法和药物。可见，在尚无理想治疗药物的情况下，抗老年痴呆药物的筛选和研发具有十分广阔的市场前景和深远的社会意义。

AD显著的病理学特征为大脑皮质和海马神经细胞外的β-淀粉样蛋白沉积(amyloidβ-protein,Aβ)和细胞内多聚的tau蛋白缠结。目前大多数学者认为，Aβ的大量沉积是导致AD发病的直接原因，在此过程中，主要存在炎症、氧化应激等病理变化。大量研究证实氧化应激是AD发生发展的重要机制。因此以抗氧化损伤为靶点已经成为寻找AD防治有效手段的重要途径。

谷氨酸是大脑皮层和海马部位的内源性神经递质。正常生理条件下，谷氨酸调节中枢神经系统的突触传递，参与正常脑内的所有功能，包括学习、记忆、运动、认知和发育。但是在病理条件下，由于各种原因使得谷氨酸含量增高，过度激活受体，从而引起神经元损伤，产生神经毒性。越来越多的研究发现，非正常谷氨酸在许多神经疾病包括阿尔茨海默症、脑缺血、精神分裂症等的病因学和病理生理学过程中发挥重要作用。因此，通过拮抗谷氨酸的神经毒性可以起到神经保护的作用^[10]。

CSE具有较好的体外抗氧化以及抑制Aβ原纤维形成的作用，主含色素crocin-1在较低剂量下可抑制Aβ原纤维形成，提示藏红花及其所含色素可能具有抑制人体脑部Aβ聚集沉积，从而具有防治AD的相关活性^[2]。Crocin-1可通过提高谷胱甘肽(GSH)含量、抑制过氧化脂质形成、保留过氧化物歧化酶(SOD)活力等发挥抗氧化作用，从而对PC-12细胞起到保护作用^[11]。

在动物实验中，CSE(30和60mg/kg)，可提高正常大鼠在实验中的学习记忆能力，并能有效抑制莨菪碱造成的大鼠记忆障碍^[12]；将藏红花制成胶囊剂，将该制剂用于轻中度AD临床II期治疗研究，在为期22周的随机双盲试验中，藏红花胶囊剂与阳性药多奈哌齐具有同等的治疗作用，且药物不良反应与阳性药无明显差异，并且治呕副作用减弱^[3]；用于中重度AD的临床II期治疗研究，实验组患者服用该胶囊剂30mg/day，对照组服用阳性对照药美金刚30mg/day，结果表明，实验组可产生与对照组同等的治疗作用，且无明显不良反应^[4]。

【参考文献】

[1]Karakani A.-M.,Riazi G.,Mahmood G.-S.,et al.Inhibitory effect of corcin on aggregation of 1N/4R human tau protein in vitro[J].Iranian journal of basic medical sciences.2015,18(5),485-92.