[发明专利]一种特异性针对Neutrokine-α蛋白的核酸适配体NKXA15及其应用

说明书

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体地说，本发明涉及用于治疗系统性红斑狼疮的多肽。

背景技术

系统性红斑狼疮(SLE)据认为是自体免疫疾病，其中B淋巴细胞的异常机能亢进和免疫球蛋白γ(IgG)自体抗体的大量异常产生起着关键作用。该病理学过程导致Ig包覆的细胞的隐没和破坏、补体蛋白的固定和切割以及化学吸引素(chemotaxin)、血管活性肽和破坏性酶在组织中的释放。

系统性红斑狼疮(SLE)并发动脉粥样硬化(AS)是SLE主要致死原因之一。早在1976年，人们已经注意到了SLE死亡率曲线呈″双峰″模式，一个是在活动性狼疮早期阶段败血症的高发生率，另一个是非活动性狼疮晚期阶段心肌梗死的高发生率。尽管各种疾病控制措施大大提高了系统性红斑狼疮患者的生存率，然而AS仍然是导致SLE患者死亡的主要原因。红斑狼疮的病例对照(年龄，种族，和性别相匹配)研究表明：在年龄小于50岁的红斑狼疮的患者中，31-37％患者表现出AS病变的代表性标志物，而对照组中仅有9-15％的人群表现出这种代表标志物；在年龄大于或等于50岁的患者中，70-80％的狼疮患者表现出动脉粥样硬化病变的代表性标志物，而对照人群中只有21-45％的人具有这种代表性标志物。

SLE的特征在于多样性表现形式。在疾病进程中，总共95%的患者诉有肌肉骨骼疾病，80%表现出皮肤损伤，85%有血液疾病，60%有神经紊乱，60%有心肺疾病，30%～50%有肾脏疾病，40%有胃肠道疾病，15%有血栓且15%有眼部疾病。大多数的患者(95%)还经受在大多数时候均存在的系统性症状，如疲倦、不适、发烧、厌食和体重减轻。多数患者经历突发与缓解交替的疾病期。永久性缓解(不治疗时没有症状)极为罕见。超过50年之前，多数诊断为SLE的患者存活少于5年。现在，10年存活超过90%，这主要是基于早诊断、对症抗炎和免疫抑制治疗。常见死因为免疫抑制造成的感染。

研究结果显示：包括高血压、肥胖、糖尿病、吸烟、高胆固醇血症、绝经后状态等在内传统危险因素均不能完全解释红斑狼疮患者中冠心病加重的原因，而系统性红斑狼疮本身(非长期使用糖皮质激素的情况下)依然是一个独立危险因素。尽管疾病病程与系统性红斑狼疮损伤指数都是促进动脉粥样硬化(颈动脉斑块)的独立预测因素，但狼疮如何增加动脉粥样硬化的发生风险尚未完全明了。

在SLE治疗中常规使用抗疟疾药、抗炎药和免疫抑制药物。当症状难以控制时，对非甾体抗炎剂补充以皮质激素。此外，主要器官受累的活跃的SLE需要采用环磷酰胺的激进性疗法。

迄今为止，还没有可用于治愈SLE和/或在长期基础上改善患者的生活品质的病因性治疗。然而，近来在抗体技术中的发展和对引起该自体免疫疾病的因素的进一步鉴定已经开启了使用单克隆抗体作为治疗选择的可能性。特别地，治疗SLE的有利方法将是与导致多克隆自体抗体的大量过度产生的病理性免疫响应相互作用或将其纠正的特异性治疗。由于SLE的发病机理主要涉及失调的B细胞，特别受关注的是能够靶向B细胞的单克隆抗体。潜在的B细胞表面抗原靶标是CD19、CD20、CD21和CD22。此外，IL-10、IL-1ra、IL-12是调节免疫响应的重要细胞因子，且尤其在SLE患者的突发期间升高。IL-10和抗双链DNA(dsDNA)的自体抗体的血浆水平往往反映患SLE的患者的疾病活跃性。升高的IL-10水平与SLE患者的疾病活跃性相关(Park等，Clin.Exp.Rheumatol.1998年5月-6月;16(3):283-8)。然而，IL-10是对免疫系统具有多效性的细胞因子，且已知其还参与降低促炎性响应。

已对SLE患者进行了采用单克隆抗体的临床试验。特别地，几种试验涉及抗体利妥昔单抗(Rituximab)，一种用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤的嵌合小鼠抗CD20单克隆抗体。Robak和Robak(2009)注意到，这些试验的结果显示出该抗体在SLE患者中较高的活性，且已开发了数种新的靶向CD20的抗体(Ofatumumab、IMMU-106和GA-101)。其它报道了单克隆抗体在SLE中的活性的临床试验采用抗CD22抗体、依帕珠单抗(Epratuzumab)、抗TNFα抗体、英夫利昔单抗(Infliximab)、抗IL-10抗体、B-N10(Llorente等，ArthritisRheum.2000年8月;43(8):1790-800)、抗CD40L抗体、IDEC131和BG9588、BLYS抑制剂、贝利单抗(Belimumab)、抗IL6受体抗体、妥克利母单抗(Toclimumab)和抗C5抗体依库珠单抗(Eculizumab)完成。