[发明专利]2(1H)‑喹啉酮磷酸酯衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及2(1H)-喹啉酮磷酸酯衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

防治癌症是人们高度关注的健康问题，新型抗癌药物的研发是当前药物研究的热点。

氨基磷酸酯是天然氨基酸的结构类似物，它们参与有机体的物质代谢、能量转化、遗传表达等几乎所有的生化过程，因此磷酸(酯)基对药物的改造与修饰成为现代药学研究的热点领域之一(Mucha A.；Kafarski P.；Berlicki Y.；J.Med.Chem.,2011,54,5955；Hecker Scott J.；Erion Mark D.；J.Med.Chem.,2008,51,2328；Schultz C.；Bioorg.Med.Chem.,2003,11,885.)，加之碱性磷酸酶在部分癌细胞表面呈高表达状态，因此，氨基磷酸酯基团的引入和建构被广泛地应用于抗肿瘤药物等的设计研究中(Hecker Scott J.；Erion Mark D.；J.Med.Chem.,2008,51,2328)。

但现有技术中并未见有在3位上引入功能性基团磷酸酯制备2(1H)-喹啉酮磷酸酯衍生物的公开报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一系列结构新颖的2(1H)-喹啉酮磷酸酯衍生物，以及它们的制备方法和应用。

本发明涉及下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

R₁为氢(H)、甲基(CH₃)、甲氧基(OCH₃)或者是与R₂形成1,2-亚甲二氧基(CH₂-O-CH₂)；

R₂为氢(H)或者是与R₁形成1,2-亚甲二氧基(CH₂-O-CH₂)；

R₃为烷基或芳香基。

上述通式(I)中，R₃进一步优选为丁基(CH₃-CH₂-CH₂-CH₂-)、苯基或取代苯基，其中取代苯基具体可以是对甲苯基、间甲苯基、对氯苯基、对硝基苯基、对氟苯或对三氟甲基苯基等。

上述式(I)所示化合物的制备方法主要包括以下步骤：取式(II)所示化合物、式(III)所示化合物和式(Ⅳ)所示化合物溶于有机溶剂中，于加热条件下进行反应，即得到目标产物粗品；

其中，

R₁为氢(H)、甲基(CH₃)、甲氧基(OCH₃)或者是与R₂形成1,2-亚甲二氧基(CH₂-O-CH₂)；

R₂为氢(H)或者是与R₁形成1,2-亚甲二氧基(CH₂-O-CH₂)；

R₃为烷基或芳香基。

上述式(I)所示化合物的合成路线如下：

本发明所述制备方法中，R₃进一步优选为丁基(CH₃-CH₂-CH₂-CH₂-)、苯基或取代苯基，其中取代苯基具体可以是对甲苯基、间甲苯基、对氯苯基、对硝基苯基、对氟苯或对三氟甲基苯基等，对应的，式(III)所示化合物分别为丁氨、苯胺、对甲苯胺、间甲苯胺、对氯苯胺、对硝基苯胺、对氟苯胺、对三氟甲基苯胺。

本发明所述制备方法中，所述的式(II)所示化合物具体可以是3-甲醛基-2(1H)-喹啉酮、3-甲醛基-6-甲基-2(1H)-喹啉酮、3-甲醛基-6-甲氧基-2(1H)-喹啉酮或3-甲醛基-6,7-亚甲二氧基-2(1H)-喹啉酮。上述式(II)所示化合物可以自行设计合成路线进行合成，也可以参考公开号为CN102875464A的发明专利进行制备，具体的合成路线为：