[发明专利]蒿甲醚在制备促进脂肪分解和改善糖代谢制剂中的用途

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及蒿甲醚及青蒿素类似物在制药中的新用途，具体涉及蒿甲醚在制备促进脂肪分解和改善糖代谢制剂中的用途。尤其涉及蒿甲醚及青蒿素类似物在制备促进白色脂肪棕色化及在制备降低体重和改善代谢制剂中的用途。

背景技术

资料显示，肥胖症及其引起的代谢性疾病已经发展为困扰全球的流行性疾病。根据国际卫生组织(World Health Organization，WHO)2015年发布的数据，全球人口的肥胖率高达13％；而在中国，成人肥胖率为6.9％。令人堪忧的是，青少年儿童的肥胖率更高，并且呈现出激增的趋势，这意味在未来的数十年中，肥胖率会持续增长。研究显示，肥胖症会引起一系列代谢性疾病，如二型糖尿病，高血压，脂肪肝等，甚至会增加某些肿瘤发病率，这将给国家和人民带来了极大的健康负担和经济负担。

研究显示，脂肪组织在肥胖的发生和进展过程处于核心位置，对于代谢健康有着举足轻重的作用。目前已知人体存在三种脂肪组织，白色脂肪，棕色脂肪和米色脂肪。白色脂肪组织以甘油三酯的形式储存能量，棕色脂肪和米色脂肪通过产热消耗能量。米色脂肪存在于白色脂肪中，具有棕色脂肪特征。从表型上看，米色脂肪可被视为白色脂肪和棕色脂肪的过度形式。白色脂肪组织中出现米色脂肪的现象被称为白色脂肪的棕色化。米色脂肪和棕色脂肪虽然所处部位不同，发育来源不同，但行使相同的产热功能，并在消耗能量方面，有同样的潜力，二者并称为产热性脂肪组织。在生理条件下，有两种激活产热性脂肪组织的情况：冷暴露和饮食摄入(尤其是高热量的食物)。在冷暴露时，产热性的脂肪组织激活，起到保持体温恒定的作用；饮食摄入时，产热脂肪激活起到缓解一过性能量高峰，从而维持代谢稳定。

产热性的脂肪组织，其分化发育、功能调节和临床应用是近几年代谢领域的研究热点。经人群调查发现，产热性脂肪组织活跃的个体，不易发胖，不易患代谢相关的疾病，如二型糖尿病等。一些改善代谢的药物，部分作用是通过激活产热性脂肪组织来实现的，如黄连素和水杨酰水杨酸等。同样，在动物模型中，无论是改变相关基因(敲除或过表达)，还是药物刺激(β肾上腺素受体激动剂等)，产热性棕色脂肪激活后，都会起到控制体重和改善代谢的作用。因此，综上所述，米色脂肪组织是人体产热性脂肪组织，具有消耗多余能量的潜力，并且能在一定条件下激活；激活产热性脂肪组织，不管是增强棕色脂肪的功能，还是促进白色脂肪棕色化，都能起到体重控制和改善代谢目的。迄今为止，没有专门靶向产热性脂肪组织来实现改善代谢的化合物或药物发现，也没有针对这个靶点实施高通量筛选。

产热性脂肪组织之所以能将储存在脂肪酸中的化学能转化成热能释放，是因为具有一个特殊的分子，解偶联蛋白1(Uncoupling Protein 1，UCP1)。UCP1定位于线粒体的内膜上，在激活的情况下，可以切断电子传递链和ATP合成的偶联，将化学能直接转化成热能。UCP1存在于产热性的脂肪组织当中，由于这种独特的组织定位，UCP1不仅是产热性脂肪组织的功能分子，也是表型标志。除了UCP1之外，PGC1α，PRDM16和Cytochrome C是参与棕色化过程的重要分子。

研究报道，肥胖和代谢的疾病的发生是生活环境和遗传因素共同作用的结果。高脂饮食诱导的肥胖小鼠是实验室常用的研究肥胖和代谢病的发生发展机制的动物模型。Ob/ob小鼠由于缺乏瘦素基因，有严重的胰岛素抵抗，自出生起就有脂肪肝，并且这些代谢障碍随着小鼠的生长逐渐加重，最终导致小鼠过早死亡。由于存在这些先天的代谢障碍，Ob/ob小鼠是实验室研究糖尿病和胰岛素抵抗的常用动物模型。体外研究脂肪细胞分育的常用细胞模型有3T3-L1和C3H10T1/2，前者模拟脂肪前体细胞分化为成熟的脂肪细胞的过程，后者反映间充质干细胞经过定向后再分化成脂肪细胞的过程。除了细胞系之外，研究脂肪的发育的细胞模型还有血管基质组分(Stromal Vascular Fraction，SVF)，SVF是原代的前体脂肪细胞，经分离培养后，经过一定诱导，可分化为白色脂肪细胞，从而在体外环境模拟前体脂肪细胞向白色脂肪分化的体内过程。

现有技术公开了蒿甲醚(Artemether，ART)是青蒿素的类似物，能高效、速效地杀灭红细胞内期疟原虫；其用于抗氯喹恶性疟及凶险型疟疾的治疗，显效迅速，短期疗效好，毒副作用小，是治疗疟疾的一线药物，应用广泛。近期研究表明蒿甲醚还有杀死肿瘤细胞和免疫调节的作用，在肿瘤和自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮，风湿性关节炎)的治疗中，展现出新的潜力。