[发明专利]一种制备坎利酮的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机制备技术领域，具体涉及一种制备坎利酮的方法。

背景技术

螺内酯是由美国辉瑞公司研发的盐皮质类固醇拮抗剂，现已在多国上市，主要用 来治疗高血压和充血性心力衰竭；而依普利酮则是第一个具有选择性的醛固酮受体拮抗 剂，其疗效与螺内酯相似，但几乎无螺内酯的内分泌副作用，具有更好的耐受性。

式（I）化合物坎利酮既是常用的利尿药，也是合成螺内酯和依普利酮等的关键中 间体，其高效、简便的制备工艺对于螺内酯和依普利酮的合成具有非常重要的意义。

目前已有关于式（I）化合物坎利酮制备工艺的报道，主要有两种方法，一种是以去 氢表雄酮为原料，经乙炔加成，格氏反应增碳、二氧化碳羧化、催化氢化、内酯化等反应得到 五元螺环后，然后再经氧化、脱氢等反应制得；或以去氢表雄酮为原料，经Oppenauer氧化， 烯醚化、环氧化、内酯化得到内酯化合物，再经溴化、脱溴化氢等反应制得。

该合成方法反应条件苛刻，对设备的要求高，不易操作，步骤多，试剂昂贵、总收率 低，成本高。

第二种是以雄烯二酮为起始原料，经烯醚化、环氧化、内酯化得到内酯化合物，再 经溴化、脱溴化氢等反应制得；该合成方法仍存在反应条件苛刻，反应路线长、时间周期长， 操作复杂且收率不高等缺陷。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有制备式（I）化合物坎利酮报道的技术中反 应条件苛刻、反应路线长、生产成本高、操作复杂的缺陷，提供一种简便有效的制备（I）化合 物坎利酮的方法，该方法反应条件温和、反应路线短、操作简单。

本发明的技术方案概述如下：

步骤（1），将式（II）化合物醋酸去氢表雄酮与丙烯醛在催化剂、碱以及路易斯酸作用下 反应，得到式（III）化合物17β-羟基-3-乙氧基-17α-孕甾-3,5-二烯-21-羧酸-γ-内酯； 步骤（2），式（III）化合物与氯醌反应脱氢，即制得（I）化合物坎利酮。

合成路线为：

所述的步骤（1）中的催化剂为三氮唑并噁嗪卡宾盐，其结构为：

其中，R₁、R₂和R₃分别为氢原子、C₁~C₆的烷基、C₁~C₄的卤代烷基、C₁~C₄的烷氧基、芳基、 卤素等。

该催化剂催化效率高，其用量仅为式（II）化合物物质的量的5～10%。

所述的步骤（1）中的碱为碱金属的醋酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、有机胺等；且其用量 为式（II）化合物物质的量的10~20%。

所述的步骤（1）中的路易斯酸为碱金属和碱土金属的卤化物，其中优选氯化锂。

所述的步骤（1）中的溶剂为弱极性溶剂，2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲苯、二氯乙 烷等都比较适合作为本反应的溶剂，其中优先二氯乙烷。

用本工艺制备式（I）化合物坎利酮只需两步，总收率可达70%。

本工艺的优点：所用的试剂价廉、易得，步骤少，操作简单，总收率高。

具体实施方式

下面结合实施具体实施例，进一步说明本发明；应理解，这些实施例仅用于说明本 发明而不用于限制本发明的范围。

实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。

实施例1式（III）化合物17β-羟基-3-乙氧基-17α-孕甾-3,5-二烯-21-羧酸-γ- 内酯的制备

在氮气保护下，将20mmol式（II）化合物醋酸去氢表雄酮、24mmol丙烯醛、24mmol 氯化锂、1.2mmol三氮唑并噁嗪卡宾盐催化剂（R₁=R₂=R₃=CH₃）和2mmolDBU加入严格干燥 的反应瓶中，然后将绝对无水的20mL二氯乙烷注入反应瓶中，密封瓶塞，在室温下搅拌反 应6h，停止搅拌，将20mL水加入，再搅拌反应1h；过滤，分出有机层，水层用二氯乙烷洗涤 两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得白色固体，收率：85%。

实施例2式（III）化合物17β-羟基-3-乙氧基-17α-孕甾-3,5-二烯-21-羧酸-γ- 内酯的制备