[发明专利]选择性ERβ受体调节剂及其药用用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学和医药技术领域，具体涉及一种新型选择性ERβ受体调节剂及其药用用途。

背景技术

据报道，恶性肿瘤是目前威胁人类健康和导致死亡的主要原因之一。最新的WHO世界癌症报告显示，2012年中国癌症发病人数为306.5万，约占全球发病的五分之一；癌症死亡人数为220.5万，约占全球癌症死亡人数的四分之一。目前临床常见的抗肿瘤药物包括细胞毒药物、靶向治疗药物、内分泌治疗药物等，其中细胞毒药物杀灭肿瘤细胞疗效显著，但不具备靶向性，毒性较大；而靶向药物治疗药物多为单克隆抗体药物，虽然毒性和副作用较细胞毒药物低，但存在花费高、潜在毒性、产生耐药快等一系列问题，因此，该疗法在我国应用并不广泛；而内分泌治疗药物作用于激素受体，在乳腺癌、前列腺癌等高发癌症的治疗中发挥重要作用，具备一定的靶向性，毒副作用低且价格经济，是目前激素受体相关癌症治疗中极佳的选择。

雌激素受体(Estrogen Receptor，ER)是人体内广泛表达的一类蛋白分子，能够被雌激素分子激活，从而调控细胞增殖、分化、凋亡等过程，因此对肿瘤组织的发生与发展具有直接的影响。经典雌激素受体是一类核受体，具有ERα、ERβ两种亚型，两者虽然都能与雌二醇、SERMs等配体相结合，但结合后引起的生物效应不同，因此，两者在癌症的发生、发展及治疗当中发挥的作用也不相同。研究显示，在肿瘤组织当中，当ERα被雌激素激活后，能促进DNA的转录及肿瘤细胞的增殖，当ERβ被激活后，则能抑制肿瘤细胞的增殖。有研究表明，许多种类的肿瘤组织中均有雌激素受体ERβ表达，如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌等，提示这些组织肿瘤的发生和进展有可能受到雌激素受体的调控。

目前已上市的雌激素受体调节剂主要用于乳腺癌的治疗，且大多为非亚型选择性调节剂或ERα亚型选择性调节剂，前者如他莫昔芬等经典药物，疗效显著，运用广泛，但常伴有诱发子宫内膜癌等全身性的副作用；后者如雷洛昔芬等，作用专一，副作用减小，但面临ERα突变导致的与他莫昔芬交叉耐药等问题，此外，目前临床仍有高达30％的ERα阴性乳腺癌患者无法从该类药物中获益。因此，开发针对ERβ亚型的雌激素受体调节剂，则能够有效规避 上述问题。并且随着研究的进展，ERβ对非小细胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌、结肠癌等各类表达该蛋白的肿瘤的抑制作用也不断被发现。因此，ERβ亚型调节剂为抗肿瘤药物的研发提供了崭新的方向。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供新型选择性ERβ受体调节剂，尤其是胺烷基边链类isopaucifloral F衍生物及其作为选择性ERβ受体调节剂的用途，该类调节剂能针对现有雌激素受体调节剂药物在乳腺癌治疗当中受体亚型选择性差、交叉耐药和全身性副作用明显的缺点，并进一步扩大该类药物在肿瘤治疗中的应用范围。

发明内容

本发明的的目的是提供新型选择性ERβ受体调节剂，尤其涉及胺烷基边链类isopaucifloral F衍生物及其用于制备选择性ERβ受体调节剂的用途，该类调节剂能克服现有雌激素受体调节剂药物在乳腺癌治疗中受体亚型选择性差、交叉耐药和全身性副作用的缺陷。

本发明的胺烷基边链类isopaucifloral F衍生物，如下通式(1)所示，

式(1)中，R₁为包含但不限于哌啶，2-甲基哌啶，4-甲基哌啶，吗啉，硫代吗啉，4-环己基哌嗪，吡咯，2-喹啉，1-喹啉，吡啶，咪唑，吡唑，哒嗪，嘧啶，吡嗪，吲哚，异吲哚，氮杂环丙烷，氮杂环丁烷等基团；R₂包含但不限于氢原子，羟基和甲氧基等；R₃为包含但不限于氢原子，羟基和甲氧基等；R₄包含但不限于氢原子，羟基和甲氧基等；R₅包含但不限于氢原子，羟基和甲氧基等；R₆包含但不限于氢原子，羟基和甲氧基等；R₇包含但不限于氢原子，羟基和甲氧基等；n＝1，2，3，4……。

本发明提供了上述胺烷基边链类isopaucifloral F衍生物对人乳腺癌细胞株MCF-7、 MDA-MB-231和人非小细胞肺癌细胞株A549的增殖抑制活性，与ERα/β受体竞争性结合实验，MCF-7细胞周期与凋亡实验，去卵巢小鼠子宫增重实验,与紫杉醇联合用药实验，logP测定等；