[发明专利]一种噁二唑化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种噁二唑化合物N-((3-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)乙胺的制备方法。

技术背景

化合物N-((3-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)乙胺，结构式为：

本化合物N-((3-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)乙胺及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前N-((3-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)乙胺的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。

发明内容

本发明公开了一种噁二唑化合物N-((3-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)乙胺的制备方法，以4-氯苯甲醚为起始原料，经过醛基化、肟化、消除、加成、关环、取代反应得到目标产物7，合成步骤如下：

(1)以4-氯苯甲醚为起始原料，经过醛基化反应得到2，

(2)把2进行肟化反应，得到3，

(3)把3进行消除反应得到4，

(4)把4进行加成反应得到5，

(5)把5进行关环反应得到6，

(6)把6进行取代反应得到7；

在一优选的实施方式中，所述的醛基化反应制备化合物2所用的试剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述的肟化反应制备化合物3所用的试剂选自盐酸羟胺；所述的消除反应制备化合物4所用的试剂选自三氯氧磷；所述的加成反应制备化合物5所用的试剂选自盐酸羟胺；所述的关环化反应制备化合物6所用的试剂选自氯乙酰氯；所述的取代反应制备化合物7所用的碱选自碳酸钾。

在一优选的实施方式中，所述的醛基化反应制备化合物2所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的肟化反应制备化合物3所用的溶剂选自乙醇；所述的消除反应制备化合物4所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的加成反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇和水的混合物；所述的关环化反应制备化合物6所用的溶剂选自二氯甲烷；所述的取代反应制备化合物7所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺。

在一优选的实施方式中，所述的醛基化反应制备化合物2所用的反应温度是-78℃～室温；所述的肟化反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的消除反应制备化合 物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的加成反应制备化合物5所用的温度是室温；所述的关环化反应制备化合物6所用的温度是室温；所述的取代反应制备化合物7所用的温度是100℃。

本发明涉及一种噁二唑化合物N-((3-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)乙胺的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。

下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

具体实施例方式

实施例1

(1)2-氯-5-甲氧基苯甲醛的合成

把20g 4-氯苯甲醚加入到230ml四氢呋喃中，降温至-78℃，加入130ml 2.5M的正丁基锂，搅拌反应2小时，再加入N,N-二甲基甲酰胺，自然升温至室温搅拌过夜，加入1N盐酸，加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到17g 2-氯-5-甲氧基苯甲醛。

(2)2-氯-5-甲氧基苯甲醛肟的合成

把17g 2-氯-5-甲氧基苯甲醛加入到210ml乙醇中，加入14g盐酸羟胺，加热回流4小时，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩得到15g 2-氯-5-甲氧基苯甲醛肟。

(3)2-氯-5-甲氧基苄腈的合成

把15g 2-氯-5-甲氧基苯甲醛肟加入到150ml四氢呋喃中，加入40g三氟乙酸酐，再加入20ml三乙胺，浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得11g 2-氯-5-甲氧基苄腈。

(4)2-氯-N'-羟基-5-甲氧基苯甲脒的合成