[发明专利]cGAS-STING通路激活剂及其用途

说明书

本发明提供了一类新的cGAS‑STING通路的激活剂以及所述激活剂用于激活cGAS‑STING通路的用途。本发明还提供了所述激活剂用于改善固有免疫和/或适应性免疫的用途。

技术领域

本发明提供了一类新的cGAS-STING通路的激活剂以及所述激活剂用于激活cGAS-STING通路的用途。本发明还提供了所述激活剂用于改善固有免疫和/或适应性免疫的用途。

背景技术

天然免疫系统在抵抗感染、抑制肿瘤生长以及自身免疫病的发病过程中起着至关重要的作用，主要通过模式识别受体识别病原微生物和癌细胞的组分，启动下游信号通路，最终通过诱导细胞因子表达，一方面杀灭病原微生物及被感染的或发生癌变的细胞，另一方面活化获得性免疫系统促进抗体和特异性T淋巴细胞的生成，从而保护机体免于病原微生物和肿瘤的侵害。

具体地，固有免疫系统运用一系列称为模式识别受体(pattern recognitionreceptors，PRR)的病原识别受体监视胞外危险信号、内涵体(endosome)及胞质的非已成分和自我成分，如LPS、细菌的鞭毛蛋白、环化二核苷酸、CpG DNA、富含AT的DNA、dsDNA、ssDNA等。PRR可针对病原体或自身的组织损伤产生适度的免疫应答，而进入细胞胞质的DNA被机体认为是一种病原体感染的危险信号，若胞质DNA不能被合理清除则会积累在胞质，将引发病理性炎症和自身免疫病，如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)。

细胞胞质中存在的游离DNA会被宿主的固有免疫系统当做潜在的危险信号，但免疫系统识别和清除这些危险信号的机制目前尚不明确。DNA感受器(DNA sensor)是宿主感受DNA和免疫防御的桥梁，目前已经有超过10种DNA感受器被发现，而干扰素刺激基因(stimulator of interferon genes，STING)作为一种DNA感受通路下游关键的接头分子，在感受胞质DNA和免疫防御方面起着重要的信号传递作用。特别地，最近在哺乳动物细胞中发现了一种新型DNA感受器，即cGAS(cGMP-AMP synthase)，是一种核酸转移酶，它能产生内源性的CDN：2′-3′环AMP-GMP(cGAMP)，进而激活STING。该通路被称为cCAS-STING通路，其在机体免疫反应的启动中起到重要的作用。

发明内容

本发明人出人意料地发现了一类新型cGAS-STING激活剂，其能够有效地激活cCAS-STING通路，从而改善固有免疫和/或适应性免疫。特别地，所述cGAS-STING激活剂选自二价锰、二价锰元素、二价锰源、锰(其在对象中以二价锰的形式存在)和锰元素(其在对象中以二价锰的形式存在)。

在一个方面，本发明提供了二价锰在制备用于改善固有免疫和/或适应性免疫的药物中的用途。在一些实施方案中，所述二价锰通过激活cGAS-STING通路改善固有免疫和/或适应性免疫。在另一些实施方案中，所述二价锰通过增强胞浆DNA感受改善固有免疫和/或适应性免疫。在又一些实施方案中，所述二价锰通过提高cGAS对DNA的敏感性改善固有免疫和/或适应性免疫。

在另一个方面，本发明提供了二价锰源在制备用于在对象中改善固有免疫和/或适应性免疫的药物中的用途。优选地，所述药物中的所述二价锰源在所述对象中以二价锰的形式存在。在一些实施方案中，所述二价锰通过激活cGAS-STING通路改善固有免疫和/或适应性免疫。在另一些实施方案中，所述二价锰通过增强胞浆DNA感受改善固有免疫和/或适应性免疫。在又一些实施方案中，所述二价锰通过提高cGAS对DNA的敏感性改善固有免疫和/或适应性免疫。

在另一个方面，本发明提供了锰元素在制备用于在对象中改善固有免疫和/或适应性免疫的药物中的用途，其中所述药物中的所述锰元素在所述对象中以二价锰的形式存在。在一些实施方案中，所述锰元素通过激活cGAS-STING通路改善固有免疫和/或适应性免疫。在另一些实施方案中，所述锰元素通过增强胞浆DNA感受改善固有免疫和/或适应性免疫。在又一些实施方案中，所述锰元素通过提高cGAS对DNA的敏感性改善固有免疫和/或适应性免疫。