[发明专利]基因组拷贝数变异的检测方法和系统

说明书

本发明提供了用于对受测者基因组中的拷贝数变异进行分析的方法。本发明的方法创新性地对从测序数据中提取的变量进行数学变换，导出新的二维变量,即测序深度比SDR和交替等位基因频率AAF或者交替等位单倍体频率AHF，进一步提高了信号/噪音比，提高了检测灵敏度和精度，更充分地利用了高通量DNA测序数据所包含的信息。另外，本发明的方法用于处理受测者体液样品中游离DNA，从测序数据中提取基因组某位点的CNV的特征信号时引入临近位点的信息，极大的提高了信号强度，可以有效地检测尿液或血清中游离DNA中的拷贝数变异。本发明还提供了用于实现上述方法的系统。

技术领域

本发明涉及基因组研究和疾病诊断治疗领域。具体的，本发明提供了一种用于对受测者(例如哺乳动物，特别是人)样品基因组中的拷贝数变异进行分析的方法和相关系统。

背景技术

基因组异常通常与各种遗传疾病、退行性疾病以及癌症关联。例如，癌症中基因拷贝的缺失或增加与基因片段或特定区域的缺失或扩增屡见不鲜。因此肿瘤发生的研究与研发更好的诊断与预后方法都对关联癌症和各种遗传疾病的特定基因区域的鉴定与克隆感兴趣。

癌症的核心特征是基因组的体突变(somatic mutation)，这些突变可以是点突变、染色体结构突变或者是染色体区段的拷贝数突变(copy number variation)。癌症细胞凋亡后，其含有变异的DNA分子，也会被释放到血液中和尿液中。于是，通过检测血液或者尿液中的DNA分子，就可以探知是否有带有变异的DNA存在，从而诊断癌症。

癌症的早期诊断，是治愈或者控制癌症的关键。目前很多癌症(比如肝癌)并没有灵敏的早期诊断手段；或者，诊断手段费用较高(比如PET-CT)；或者，诊断手段有一定的副作用(比如PET-CT导致受试者接受一定剂量的辐射)；或者，诊断手段仅仅在大型医疗机构才能实施(比如PET-CT检测需要受试者亲自前往大型医院)；或者，检测结果不能给予确定性的诊断(比如PET-CT或B超的成像，即使有经验的医生也不能给予确定性的诊断定论)。

检测样品(例如体细胞、血液或者尿液)的核酸的方法在近年有很大的发展，已发展出对核酸的高通量测序方法，能够获得大量病人或同一病人的大量的和完整的基因组信息。这种方法需要分析600亿或更多的序列数据点以提供一个精确的基因组序列。在诊断性基因组测序中，临床诊断的精确度要求进一步地加剧了序列分析的计算复杂性。早期的测序方法中通过从数以千计的孤立的、非常长的DNA片段中产生序列数据，从而保留序列信息的语境完整性并且减少精确数据所需的冗余测试来处理这一复杂性。

拷贝数变异(copy-number variant，CNV)是指在人类基因组中存在的大量核酸片段多态，包括片段的插入、缺失、重复等。这种多态也被称为拷贝数多态(copy-numberpolymorphism，CNP)。CNV发生的频率高于染色体结构变异，而且在整个基因组中覆盖的核苷酸总数超过单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)的总数。CNV可能和表型变异紧密关联，同时在物种的演化和发展中发挥着重要作用。

现在已研发了一些检测DNA序列中拷贝数变异的方法。但这些方法中还存在所用的数据相对地易于出错，具有人为偏差等问题。因此，本领域还需要一种更准确、更全面地检测受测者的DNA序列中拷贝数变异的方法。

发明内容

本发明针对以上问题，提供了一种新的更准确的对基因组核酸序列中拷贝数变异(CNV)进行检测和分析的方法，对从测序数据中提取的变量进行数学变换，导出新的二维变量,即LSDR和AAF(或者AHF),进一步提高了信号/噪音比，提高了检测灵敏度和精度，更充分地利用了高通量DNA测序数据所包含的信息。另外，本发明的方法在处理体液中游离DNA样品中从测序数据中提取基因组某位点的CNV的特征信号时，引入临近位点的信息，极大的提高了信号强度，可以有效地检测尿液或血清在游离DNA中的CNV。本发明还提供了用于实现上述方法的系统。