[发明专利]一种托伐普坦片

说明书

技术领域

本发明属于药物制造新技术领域，具体涉及一种托伐普坦片及其一种制备方法。

背景技术

托伐普坦由日本大冢制药公司开发，2009年分别在美国和欧洲上市，化学名：N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1-苯并 氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，主要用于治疗心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌不足综合征 患者的低钠血症。

托伐普坦是BCS分类中IV类药，即低溶低渗药物。对于难溶性药物，其溶出是吸收的限速过程，常常是影响其生物利用度的最主要因素。

现有技术针对托伐普坦溶解性差的技术障碍采用多种方法进行解决，但均未能解决托伐普坦0天或长期储存过程中的溶出度，未能解决托伐普坦在有效期内均能在15min内释放85％以上。

因此研制开发一种体外溶出好、收率高、安全稳定的托伐普坦片迫在眉捷。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过大量试验研究，提供一种生产工艺简单、 体外溶出好、收率高、安全稳定托伐普坦片及其制备方法。

与现有技术相比，本发明涉及托伐普坦片具有如下优点和显著进 步：(1)每天只需服用1次，血药浓度平稳；(2)生产工艺简单，易操作，收率高，可以实现产业化大生产；(3)托伐普坦与载体以固体溶液的方式存在，体外溶出度高，达到崩解即溶出完全；(4)制剂释放受环境影响小，体外溶出曲线平稳，批间差异小；(5)长期放置后体外溶出度不下降。

本发明的目的是以下方案实现的：

一种托伐普坦片，由托伐普坦固体分散体颗粒与药学上可接受的辅料直接压片 而成；所述的托伐普坦固体分散体颗粒按如下方法制备而成：将山梨醇在热熔挤出机中加热熔融，然后加入托伐普坦熔融，将熔融液挤出制粒。

优选地，上述的托伐普坦片，其中托伐普坦与山梨醇的重量比为1∶1-5。

进一步优选地，上述的托伐普坦片，其中托伐普坦与山梨醇的重量比为1∶2-4。

本发明所述的托伐普坦片，其中所述的药学上可接受的辅料包含填充剂和润滑剂。 所述的填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、糊精、预胶化淀粉、硫酸钙、磷酸氢 钙和碳酸钙中的一种或多种；所述的填充剂优选的是磷酸氢钙。所述的润滑剂为硬脂酸镁、 微粉硅胶、硬脂酸、滑石粉、山嵛酸甘油酯中的一种或多种。所述的润滑剂优选的是硬脂酸镁。

本发明提供一种上述托伐普坦片的制备方法，包含以下步骤：将山梨醇在热熔挤出机中加热熔融，然后加入托伐普坦熔融，将熔融液挤出制粒，与药学上可接受的辅料直接压片而成。

具体实施方式

本发明得到的托伐普坦片具有方法简单、稳定性好，溶出度高，疗效显著的特点。 以下实施说明本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1：

处方：

托伐普坦 30g

山梨醇 30g

磷酸氢钙 150g

微粉硅胶 5g

硬脂酸镁 1g

制法：将山梨醇在热熔挤出机中加热熔融，然后加入托伐普坦熔融，将熔融液挤出制粒，与磷酸氢钙、微粉硅胶、硬脂酸镁直接压片而成

实施例2：

处方：

托伐普坦 30g

山梨醇 150g

磷酸氢钙 200g

微粉硅胶 5g

硬脂酸镁 2g

制法：将山梨醇在热熔挤出机中加热熔融，然后加入托伐普坦熔融，将熔融液挤出制粒，与磷酸氢钙、微粉硅胶、硬脂酸镁直接压片而成。

实施例3：

处方：

托伐普坦 30g

山梨醇 90g

磷酸氢钙 220g

微粉硅胶 10g

硬脂酸镁 2g

制法：将山梨醇在热熔挤出机中加热熔融，然后加入托伐普坦熔融，将熔融液挤出制粒，与磷酸氢钙、微粉硅胶、硬脂酸镁直接压片而成。

实验例1：

对采用实施例1、实施例2、实施例3制成的托伐普坦片进行0 天和长期试验6月体外溶出曲线考察。

体外溶出溶出度测定条件如下：

溶出试验条件：

溶出介质：pH3.8柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液(称取一水合柠檬酸2.88g和十二水合 磷酸氢二钠4.7g，加水1000ml使溶解)

介质体积：900ml

转速：50rpm

色谱条件与系统适用性试验：