[发明专利]注射用左旋奥拉西坦冻干组合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种注射用左旋奥拉西坦冻干组合物及其制备方法；所述冻干组合物含有以下重量百分比的原辅料：左旋奥拉西坦50%~60%，L‑丝氨酸20%~25%，甘露醇10%~17%，谷氨酸钠5%~7%，亚硫酸氢钠5%~10%；所述注射用左旋奥拉西坦冻干组合物的制备方法包括浓配、稀配、冷冻干燥、轧盖等步骤。本发明利用特定的赋形剂组合，使得制备的左旋奥拉西坦冻干组合物具有固定形状，在冻干过程中无喷瓶现象，并且产品稳定性好，溶入葡萄糖注射液或氯化钠注射液制备成为静脉滴注溶液后，不溶性微粒显著减少减小，有利于提高药物使用的安全性，减少药物不良反应。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种注射用左旋奥拉西坦冻干组合物及其制备方法。

背景技术

促智药又称大脑激活素，是一种促进学习、增强记忆力的新型中枢神经系统药物。促智药物要求选择作用于大脑皮层，具有选择激活、保护和促进受损神经细胞功能恢复的特征。与其他神经药物不同的一点是它们的上述作用并不通过网状系统或嗅球，而是直接作用于皮层。既不影响行为，也无镇静兴奋作用，因此该类药物已引起人们的广泛关注和兴趣，对该类药物的需求量也与日俱增。

奥拉西坦(oxiracetam，CAS No.：62613-82-5)化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396)，是环GABOB衍生物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障，对特异性中枢神经道路有刺激作用，可以改善智力和记忆，对脑血管病、脑外伤、脑瘤、颅内感染、脑变性疾病等也具有较好的疗效，并且该药物毒性极低，无致突变和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奥拉西坦的化学结构和制备方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，临床结果证明S构型(左旋)的奥拉西坦的药效强于R构型(右旋)，奥拉西坦和左旋奥拉西坦结构如下所示。

但是，现有注射用左旋奥拉西坦冻干粉针存在无固定形状、不易形成骨架、在冻干过程中易出现喷瓶现象，并且存在产品稳定性差的问题，临床使用前，需要溶入5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液100～250ml中，制备成为静脉滴注溶液使用，左旋奥拉西坦冻干粉针制备成为静脉滴注溶液后，随着放置时间的延长其不溶性微粒增大增多，这就给临床的使用带来了很大的安全隐患。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种注射用左旋奥拉西坦冻干组合物及其制备方法，具有固定形状、在冻干过程中无喷瓶现象，并且产品稳定性好，制备成为静脉滴注溶液后，不溶性微粒减少。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种注射用左旋奥拉西坦冻干组合物，所述冻干组合物含有以下重量百分比的原辅料：左旋奥拉西坦50％～60％，L-丝氨酸20％～25％，甘露醇10％～17％，谷氨酸钠5％～7％，亚硫酸氢钠5％～10％。

进一步，所述冻干组合物含有以下重量百分比的原辅料：左旋奥拉西坦53％，L-丝氨酸22％，甘露醇12％，谷氨酸钠6％，亚硫酸氢钠7％。

上述注射用左旋奥拉西坦冻干组合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)浓配：将处方量的原辅料置于容器中，加入左旋奥拉西坦10倍重量份的灭菌注射用水搅拌，溶解后，加入质量分数0.1％的针用活性炭，搅拌30min，随后用0.45微米的微孔滤膜滤过，收集滤液，备用；

(2)稀配：向滤液中加入灭菌注射用水至滤液体积的1000倍，用0.1mol/L的盐酸或0.1mol/L的氢氧化钠调节pH值至3.2～3.6，随后用0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，取滤液合格后灌装分装于无菌玻璃瓶中，备用；

(3)冷冻干燥：将上述分装于无菌玻璃瓶中的药液置冷冻干燥机中冷冻干燥；