[发明专利]一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末及其制备方法。

背景技术

左旋奥拉西坦化学名称为：(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为白色微晶状粉末，熔点135～136℃，旋光度-36°(C＝1.00in water)，左旋奥拉西坦的溶解性明显优于消旋体。化学结构式如下所示：

该药于1987年在意大利上市，上市的剂型为片剂，800mg；胶囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市，且所用主要活性成分均为外消旋体。叶雷等在公开号为CN 103735545 A专利中提到左旋奥拉西坦对酒精中毒所致昏迷的促醒作用明显，而右旋奥拉西坦基本没有作用，左旋奥拉西坦的上述促醒效果为消旋奥拉西坦的2倍；左旋奥拉西坦对外伤、麻醉所致昏迷的促醒作用均显著。张峰等在公开号为CN 103599101 A的专利中披露左旋奥拉西坦对液压及自由落体所致创伤性脑损伤大鼠学习记忆认知功能障碍均有明显的改善作用，其药效远高于右旋奥拉西坦。且200mg/kg左旋奥拉西坦与400mg/kg奥拉西坦的作用相当。药代动力学研究结果显示：左旋奥拉西坦和右旋奥拉西坦在比格犬体内无明显手性转化。比格犬单次静脉注射给予左旋和2倍剂量的消旋奥拉西坦后血浆中左旋奥拉西坦的主要药动学参数均无明显差异。安全药理、急毒、长毒等试验结果表明，在同等剂量水平下，左旋奥拉西坦与奥拉西坦对受试动物或细胞的毒性无明显差异。上述临床前的研究结果表明，左旋奥拉西坦是奥拉西坦体内发挥药效的主要活性成分，单独使用本品可降低临床使用剂量，降低潜在的毒副反应。

但是，现有的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末存在无固定形状、不易形成骨架、在冻干过程中易出现喷瓶现象，并且存在产品稳定性差的问题，临床使用前，需要溶入5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液100～250ml中，制备成为静脉滴注溶液使用，制备成为静脉滴注溶液后，随着放置时间的延长其不溶性微粒增大增多，这就给临床的使用带来了很大的安全隐患。另外，现有的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末还存在注射过程疼痛明显，患者顺应性差等问题。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末及其制备方法，具有固定形状、在冻干过程中无喷瓶现象，并且产品稳定性好，制备成为静脉滴注溶液后，不溶性微粒减少，注射过程中疼痛感较轻，患者顺应性好。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末，所述无菌粉末含有以下重量百分比的原辅料：(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺50％～59％，L-丝氨酸20％～25％，甘露醇10％～17％，谷氨酸钠5％～7％，亚硫酸氢钠5％～10％，苯甲醇1％～3％。

进一步，所述无菌粉末含有以下重量百分比的原辅料：(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺52％，L-丝氨酸22％，甘露醇12％，谷氨酸钠6％，亚硫酸氢钠6％，苯甲醇2％。

上述(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末的制备方法，包括以下步骤：

(1)浓配：将处方量的原辅料置于容器中，加入(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺10倍重量份的灭菌注射用水搅拌，溶解后，加入质量分数0.1％的针用活性炭，搅拌30min，随后用0.45微米的微孔滤膜滤过，收集滤液，备用；

(2)稀配：向滤液中加入灭菌注射用水至滤液体积的1000倍，用0.1mol/L的盐酸或0.1mol/L的氢氧化钠调节pH值至3.2～3.6，随后用0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，取滤液合格后灌装分装于无菌玻璃瓶中，备用；

(3)冷冻干燥：将上述分装于无菌玻璃瓶中的药液置冷冻干燥机中冷冻干燥；

(4)轧盖：铝塑组合盖需经清洗后灭菌、干燥，然后进行轧盖，即得。

进一步，所述步骤(3)中，冷冻干燥的步骤为：迅速将温度冷冻至-40℃，整个过程保持180分钟；然后抽真空干燥，以15℃/小时升温至-10℃，-10℃恒温保持120分钟；以5℃/小时升温至0℃，0℃恒温320分钟；以5℃/小时升温至10℃，10℃恒温240分钟；以10℃/小时升温至30℃，30℃恒温60分钟，同时前箱真空降达到10Pa/10分时，冻干结束。

本发明的有益效果在于：