[发明专利]一种多功能成像交联稳定纳米载药胶束及制备方法

说明书

本发明公开了一种多功能成像交联稳定纳米载药胶束及制备方法，所述纳米载药胶束的制备方法，包括如下步骤：将两亲性药物载体mPEG‑S‑Trityl‑Cys‑Dopa 200mg和疏水性抗癌药，加入有机溶剂溶解，采用透析袋透析，以除掉游离的Fe³⁺；离心，上清液用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液冷冻干燥，冻干产物即为多功能成像交联稳定纳米载药胶束mPEG‑S‑Trityl‑Cys‑Dopa‑Fe³⁺/疏水性抗癌药；本发明的纳米载药胶束既稳定又具有pH敏感性，同时又能MRI可见；突破传统药物递送系统单功能的模式，使其兼具MRI成像与药物载体功能，实现癌症的同步诊断和治疗。

技术领域

本发明涉及一种具有成像和活性分子递送功能的功能性纳米载体，具体地涉及一种核磁共振成像技术(Magnetic Resonance Imaging，MRI)可见的交联稳定的酸敏感纳米胶束的制备方法。

背景技术

癌症一直是本世纪人类健康的主要挑战之一。目前，临床上很多癌症被确诊时一般是中晚期，但常用的手术治疗、放射治疗和化学治疗等手段对于晚期的癌症效果并不明显，因此，对癌症的早期诊断和治疗具有重要意义。MRI能够发现正常组织和肿瘤组织之间轻微的变化，已经成为癌症早期诊断的重要方法之一。但传统的MRI造影剂在血液中稳定性差和靶向性差，所以限制了其对肿瘤的有效诊断。化学治疗是治疗癌症常用的方法，但其在血液中不稳定和毒副作用大，所以限制了其对肿瘤的有效治疗。

纳米药物一般经过静脉注射进入血液，通过渗透和截留效应使药物富集在肿瘤组织，然后通过内吞作用进入肿瘤细胞，根据细胞内环境的微小变化(如温度、pH和离子强度等)释放药物发挥作用。这个过程很复杂，面临许多挑战：1、被血液稀释后稳定性降低，在体内循环时间降低，大量聚合物聚集或降解导致药物达不到肿瘤部位而提早释放。2、聚乙二醇(PEG)等亲水材料可以避免载体被蛋白质非特异吸收和避免被免疫系统清除，但其会阻碍细胞的内吞效率。3、载体进入肿瘤细胞内可能会突释药物或不能快速有效释放药物。4、进入肿瘤细胞内的载药载体不能将药物完全释放出来。稳定性是聚合物胶束体内应用的的最大问题。胶束给药后，在血液循环过程中会被稀释，当浓度低于其临界胶束浓度(CMC)时胶束就会自动解离，造成到达肿瘤部位的有效药物浓度较低。近十年中，人们通过各种交联的方法来提高胶束的稳定性。人体内肿瘤组织的pH与正常组织相比存在差异，研究者们已经越来越关注利用肿瘤处的弱酸性环境使肿瘤细胞处达到高浓度的药剂量，同时使系统的毒副作用降到最低。传统的纳米载体本身不具备MRI成像功能，为了解决这个问题，需要通过分子结构设计，把具有成像功能的基团引入传统的纳米载体，使新制备的纳米载体兼具MRI成像与药物载体功能，实现癌症的同步诊断和治疗。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种提高载体稳定性和促进细胞内药物释放，提高到达肿瘤部位的药物有效浓度的MRI可见的交联稳定的酸敏感纳米胶束。

本发明的第二个目的是提供一种MRI可见的交联稳定的酸敏感纳米胶束的制备方法。

本发明的技术方案概述如下：

1.两亲性药物载体mPEG-S-Trityl-Cys-Dopa，其特征是用式I表示：

其中n＝8-25；

所述mPEG-S-Trityl-Cys-Dopa为聚乙二醇单甲醚-S-三苯甲基-L-半胱氨酸-多巴胺的简写。

2.权利要求1两亲性药物载体mPEG-S-Trityl-Cys-Dopa的制备方法，其特征是包括如下步骤：

(1)将S-三苯甲基-L-半胱氨酸(II)、二碳酸二叔丁酯和氢氧化钠水溶液反应，反应结束后，降至室温，调节pH＝1-5，萃取，水洗，有机层干燥除水，除去萃取剂，得到氨基保护-S-三苯甲基-L-半胱氨酸(III)；