[发明专利]以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉为配体的硝酸镍(II)螯合物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一种以1‑吡啶‑6‑甲氧基‑β‑咔啉为配体的硝酸镍(II)螯合物及其合成方法和应用。该硝酸镍(II)螯合物的结构式如下式(I)所示，其制备方法为：取如下式(II)所示化合物和六水硝酸镍，溶于极性溶剂中，进行配位反应，即得到目标产物。本发明所述的硝酸镍(II)螯合物表现出比配体更强的抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。式(I)和式(II)所示结构如下：

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉为配体的硝酸镍(II)螯合物及其合成方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤(通称癌症)是当前危害人类健康的主要疾病之一。癌症的形成，是一个复杂的多步的过程，它包含一系列重要调控基因的突变，这些突变会导致癌细胞快速增长，对健康器官造成损害，晚期则蔓延到患者全身，最终导致患者死亡。全世界每年因恶性肿瘤死亡的人数多达700万以上，因此预防和治疗癌症可谓刻不容缓。

对恶性肿瘤进行化学治疗可以追溯到20世纪40年代，人们发现芥氮(Nitrogenmustard)和叶酸类似物氨喋呤(Aminopterin)具有显著的抑制肿瘤生长活性。咔啉类生物碱是一类具有吡啶并吲哚结构的三环化合物。根据吡啶氮原子位置的不同，人们将咔啉类生物碱分为α、β、γ、δ等三大类，如下图所示：

目前研究最多的为β-咔啉生物碱化合物。β-咔啉类生物碱是从新疆药用植物骆驼蓬(Peganum harmala)中分离出来的一种活性成分。具有广谱的药理学活性，如抗焦虑、抗抑郁、抗痉挛、以及抗肿瘤、抗疟疾、抗寄生虫、抗艾滋病等。在中草药配方中，用骆驼蓬种子来治疗癌症由来已久。β-咔啉类生物碱的结构修饰一直备受科研工作者的关注。一般认为，大多数β-咔啉类生物碱的平面共轭结构以及不同取代基团(如苄基(-C₆H₅)、甲氧基(-OCH₃))的存在与其抗肿瘤活性具有显著关系。目前对β-咔啉类生物碱的研究主要包括以下几个方面：一是基于天然产物化学研究从不同科属的植物中发现并进行分离提纯；二是通过有机合成方法对β-咔啉类生物碱进行全合成或半合成，对其结构进行修饰。另外则是对其药理活性(如抗肿瘤活性)进行分子机理研究。如插入DNA，抑制拓扑异构酶、抑制CDK等。但从目前的研究进展来看，β-咔啉类生物碱在天然植物中的含量一般都比较低，而且提取相对比较复杂，不利于对其进行深入研究，而有机半合成方法在产率上虽具有一定的优势，但受到制取成本的限制，因此目前对β-咔啉类生物碱的拓展研究尚显不足。

另一方面，基于药用活性配体的药物无机化学研究在近年来随着生物无机化学的蓬勃发展而成为热点研究领域。随着顺铂、卡铂和奥沙利铂等已成为癌症化疗中不可缺少的药物，金属螯合物类抗肿瘤药物已逐渐成为研究热点。但目前尚未见有以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉类生物碱为配体的硝酸镍(II)螯合物及其合成方法和应用的相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种新的硝酸镍(II)螯合物，即以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉为配体的硝酸镍(II)螯合物，以及它的合成方法和应用。

本发明涉及下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

上述式(I)所示化合物的合成方法为：取如下式(II)所示化合物和六水硝酸镍，溶于极性溶剂中，进行配位反应，即得到目标产物；

上述合成方法的合成路线如下：