[发明专利]一种苯磺酸顺曲库铵的纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的苯磺酸顺曲库铵的纯化工艺，具体而言，采用以大孔吸附树脂为填料的水相洗脱法分离纯化苯磺酸顺曲库铵。

背景技术

苯磺酸阿曲库铵由英国Glaxo welcome公司开发，并于1996年在英国上市，为非去极化肌肉松弛药，与筒箭毒碱作用相同，但效力是筒箭毒碱的2.5倍，具有起效快、作用时间短，治疗剂量不影响心、肝、肾功能和无积蓄性等特点，临床广泛用于防治各种需要肌肉松弛或控制呼吸的情况。

苯磺酸顺曲库铵(cisatracuriumbesylate)是苯磺酸阿曲库铵单一异构体，具有与苯磺酸阿曲库铵相似的肌松效应和代谢方式，是最新一代肌松剂，在临床麻醉中应用普遍。同时，苯磺酸顺曲库铵肌松作用强度约为阿曲库铵的3倍，通过非肝非肾途径代谢且不释放组胺，具有心血管保护性，具体结构如下。

苯磺酸阿曲库铵的合成路线较简单，以四氢罂粟碱和双丙烯酸戊二醇酯缩合,所得缩合物和苯磺酸甲酯反应成季铵盐，即为苯磺酸阿曲库铵。苯磺酸顺曲库铵是苯磺酸阿曲库铵的十个同分异构体之一，由苯磺酸阿曲库铵分离苯磺酸顺曲库铵难度较大。

WO92/00965中公开了一种苯磺酸顺曲库铵的合成方法，苯磺酸顺曲库铵的合成路线与苯磺酸阿曲库铵类似，用四氢罂粟碱拆分后得到的R‐四氢罂粟碱作为原料，经缩合成季铵盐得到含有顺顺‐、顺反‐、反反‐三个组分的混合物，通过柱层析方式分离纯化即可得到苯磺酸顺曲库铵产品，其中反反‐异构体小于3％、顺反‐异构体小于5％，仍不能满足作为药物的基本要求，具体合成路线如下：

苯磺酸顺曲库铵由于性质具有易潮解，热不稳定，在溶液中也不稳定等特点，用柱层析法纯化对操作工艺要求较苛刻，卤烃中光降解产生的微量游离基也可导致产物降解加速，这使得最常规使用的硅胶柱层析法及中性氧化铝柱层析法在工业化生产时往往不尽如人意。

WO2009057086A公开了一种不使用柱层析精制来获取苯磺酸顺曲库铵的方法，为了增加产品的稳定性，将苯磺酸替换为四氟硼酸根，进行多次的重结晶后再把四氟硼酸根转换为苯磺酸根，虽然方法不使用柱层析步骤，但这种方法需要多次重结晶而耗费较大，收率偏低，工业化难度较大。

WO2009007946公开了一种不使用柱层析纯化来制备苯磺酸顺曲库铵的方法，将R‐四氢罂粟碱和丙烯酸叔丁酯缩合反应制备得到单胺丙酸叔丁酯中间体，再和苯磺酸甲酯季铵化反应得到季铵盐，分离得到顺式异构体。然后水解得到顺式酸，此为关键单顺式原料。最后将该原料和戊二醇酯化反应即得到苯磺酸顺曲库铵。虽然该方法最后得到的苯磺酸顺曲库铵产品不需要柱层析纯化步骤，但是为了避免在缩合反应过程中产生顺‐反和反‐反手性异构体，就必须先行制备顺‐顺构型的关键单顺式原料。在制备该原料时，仍然需要柱层析纯化的方法来分离去除顺反异构体。总体上说，该方法反应步骤较长，工业难度加大，生产成本也有所增加。

CN101475530A公开了一种通过制备液相色谱法分离纯化苯磺酸顺曲库铵的方法，将苯磺酸阿曲库铵用洗脱剂溶剂后，负载于制备液相色谱硅胶柱上，在洗脱剂的洗脱下进行正相或反相色谱分离，回收苯磺酸顺曲库铵，该方法能得到较好纯度的苯磺酸顺曲库铵，但不适合应用于工业生产，其生产产能较低，而且花费较好。

CN104892508A公开了利用硅胶载负提取法获得苯磺酸顺曲库铵的方法，杂质总和不高于2％，其中单季铵盐杂质含量小于0.5％，其它杂质含量小于0.5％，各异构体含量小于0.1％，其整个工艺流程较为复杂，不适合应用于生产，其生产产能较低。

目前，工业生产中多采用硅胶柱层析法来纯化苯磺酸顺曲库铵,工业化生产过程中很容易造成降解类相关物质的增加,并且很难再利用常规纯化方法进一步去除。因此，研究简单快捷而有效的苯磺酸顺曲库铵的纯化方法,已经成为本领域需要解决的关键技术问题。

发明内容

本发明提供一种苯磺酸顺曲库铵的纯化方法，包括：将苯磺酸顺曲库铵粗品负载于大孔吸附树脂为填料的层析柱上，先进行杂质洗脱，再进行样品洗脱收集洗脱液。